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    公开号:WO1991016332A1
    申请号:PCT/JP1991/000475
    申请日:1991-04-11
    公开日:1991-10-31
    发明作者:Akira Hasegawa；Shinichi Uesato；Tomio Ishida；Yutaka Saito；Makoto Kiso
    申请人:Japan Tobacco Inc.；
    IPC主号:C07H11-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 4 , 6 — _ — ヒ ド ロ キ シ ホス ホ リ ル ー グル コ サ ミ ン誘導体
    [0003] [技術分野〕
    [0004] 本発明 は、 新規な 4， 6 — ー ヒ ド ロ キ シホス ホ リ ルー グ ル コ サ ミ ン誘導体及びその製薬上許容 し得る塩に 関す る。
    [0005] 本発明の化合物は リ ピ ッ ド A様活性 を 有 し、 免疫賦活剤、 抗腫瘍剤等の 医薬と し て有用 であ る。
    [0006] [従来の技術〕
    [0007] グ ラ ム陰性菌の細胞表層 は、 細胞膜 と、 それを 取 り 囲む細 胞壁ペプチ ド グルカ ン と、 外膜と か ら 成っ て い る。 こ の外膜 に は、 リ ポポ リ サ ッ カ ラ イ ド （以下、 L P S と い う ） が含 ま れて い る。 L P S はエン ド ト キ シ ンシ ョ ッ ク を惹起す る 内毒 素の主成分で あ り、 酸性 タ ンパ ク 質部分 と、 高分子多糖部分 と、 リ ン脂質部分の Ξつの部分か ら成 り 立つ て い る。
    [0008] L P S は発熱作用、 出血作用、 関節炎発症、 脳脊 II炎発症 と い っ た作用 を 有 し て い る。 のみ な ら ず、 宿主防禦機構で あ る免疫 を 賦活す る作用、 例え ばマ ク ロ フ ァ ー ジ活性化作用、 B 細胞幼若化作用、 細胞性免疫賦活活性作用等 を 有 し、 ま た I F N (イ ン タ ーフ ェ ロ ン）誘導作用や T N F (腫瘍壊死因子） 誘導作用等の よ う な抗腫瘍作用 を 有 し て い る こ と が知 られて い る。
    [0009] L P S の活性発現中心 は、 上記三つ の部分の う ち、 リ ピ ッ ド A と 呼ばれる リ ン脂質部分に あ る。 該 リ ピ ッ ド A は、 二糖 ァ ミ ン に脂肪酸残基 と リ ン酸が結合 し た も の で、 例え ば下記 の構造 を 有 し て いる ( 日 本細菌学雑誌 4 0 ( 1 ) ， 5 7 ( .1
    [0010] 9 8 5 ) お よ び P r o c. N a t l. A c a d. S c i. U S A 8 0, 4 6 2 4 ( 1 9 8 3 ) 〕 。
    [0011] E.Coliのリ ピッ ド A
    [0012]
    [0013] 非還元サブュニッ ト 返元サブュニッ ト 最近の研究 に おいて、 上式に示 さ れた非還元サフ ユニ ッ 卜 単独、 ま た は還元の各サ ブュニ ッ ト単独でも リ ピ ッ ド A様活 性を 有す る こ と が判明 し た。 こ の事実 に基づいて、 様々 な類 縁体が合成さ れて い る。 その例と して は、 ョ 一 口 ッ パ特許公 開第 2 2 4 2 6 0 号公報、 特開平 2 — 6 2 8 8 8 号公報、 特 開平 2 — 2 5 4 9 4号公報等に開示さ れたも のが挙げ られる。
    [0014] 上記の と お り、 リ ピ ッ ド A類縁体につ いて は様々 の研究が 行われて お り、 各種置換基に よ る修飾、 置換基導入部位の検 討が詳細 にわ た っ て行われて いる。 し 力 し な力 ら、 同 じ置換 基で も その導入部位に よ っ て活性が大 き く 異な る な ど、 医薬 品 と して実用ィヒ し得る も の は未だ開発 さ れて いな い。 従っ て、 よ り 強い活性 を 有 し、 かつ低毒性の化合物の 出現が望 ま れて レヽ る。
    [0015] [発明の開示〕
    [0016] 本発明 の課題は、 強い リ ピ ッ ド A様活性 を 有 し、 かつ毒性 の低い新規な化合物 を提供す る こ と で あ る。
    [0017] 本発明者 ら は、 上記課題 を 解決する こ と を 目 的 と し て、 リ ピ ッ ド A の誘導体に つ いて引 き続 き精意研究 を 行な っ た。 そ の結果、 強弱の差は あ る がマ イ ト ジ 工 ン活性、 腫瘍壊死因子 誘発性、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン誘発性等の天然 リ ピ ッ ド A と類似 の強い活性を 有 し、 かつ低毒性の化合物 を 見 出 し、 本発明 を 完成す る に至 っ たも ので あ る。
    [0018] 本発明 に よ る新規な 4， 6 — _2 — ヒ ド ロ キ シホ スホ リ ル ー ダル コ サ ミ ン誘導体は、 下記一般式 〖 I 〕 で示 さ れる構造 を 有す る。
    [0019]
    [0020] た だ し、
    [0021] R ^ R sは、 水素原子 ま た は水酸基 を意味す る。 • R 3 , R 4の一方 は一 0C0(CH2)nCH3, — CH2 (CH2) nCH3又は -0 - CH2 (CH2)nCH3を 意味 し、 他方は水素原子を 意味す る。
    [0022] • 1 は、 4 ~ 1 6 の整数を 意味す る。
    [0023] • mは、 4 ~ 1 6 の整数を 意味す る。
    [0024] • n は、 6 ~ 1 8 の整数を 意味す る。
    [0025] ま た、 本発明 は上記化合物の製薬上許容 し得る 塩を も包含 する。 こ の よ う な塩と し て は、 無機ア ルカ リ 金属塩、 アル力 リ 土類金属塩又は有機ア ミ ン塩が挙げ ら れる。 よ り 具体的 に は、 例え ばナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム、 リ チ ウ ム、 カ ルシ ウ ム、 ト リ エ タ ノ ールァ ミ ン、 ジエ タ ノ ールァ ミ ン、 モ ノ エ タ ノ ー ルア ミ ン又は 卜 リ エチルア ミ ン等 と の塩が挙げら れる。
    [0026] 本発明 に よ る 4, 6 — ^一 ヒ ド ロキ シ ホス ホ リ ルー グル コ サ ミ ン誘導体 [ 1 〕 の構造上の特徴は、 次の二点 にあ る。 第 一の特徴は、 環の 3 位を、 α若 し く は ー アルキル置換脂肪 酸、 α若 し く は ー アル コ キ シ置換脂肪酸、 又は α若 し く は ^ 一 ァ シルォ キ シ置換脂肪酸でァ シル化 し た こ と であ る。 第 二の特徴は、 ヒ ド ロ キ シ ホス ホ リ ル基 [ > Ρ ( 0 ) 0 Η ] を 4， 6 位に導入 し た こ と であ る。 こ の よ う な特徴に よ っ て、 本発明 の化合物 〖 I 〕 は、 免疫賦活剤等の医薬と して の有用 性が特に期待 さ れる。 な お、 こ れ ら化合物 [ I ] に は立体異 性体が存在 し得る が、 本癸明 は こ れ ら 全ての立体異性体お よ びそれ ら混合物のいずれを も包含する も ので あ る。
    [0027] こ れ ら誘導体 [ 1 〕 は、 例え ば次の ご と き 反応 に よ っ て製 造す る こ と がで き る。 フ□· ，=— H又は— OSE
    [0028] NH2
    [0029] SE=— CH2CH2Si(CH3)3
    [0030] 2CH2Si(C¾)3
    [0031] (第 2工程)
    [0032] 3 他方が 水素
    [0033]
    [0034]
    [0035]
    [0036] 以下、 上記 フ ロ ー. 1 の各行程 につ いて詳細 に説明 す る。 <第 1 工程 >
    [0037] D — ダル コ サ ミ ン よ り 誘導 さ れ る化合物 [ 1 〕 （例え ば、 特開昭 6 1 — 1 9 7 5 8 2 号公報参照） を ア ミ ドィヒ し、 ィ匕合 物 [ 2 〕 を得 る。 こ の ア ミ ドィヒは、 化合物 [ 1 〕 と、 3 位水 酸基 を [ 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ チル〕 基 （ 一 S E M基） で保護 し た脂肪酸化合物又 は水酸基を 有さ な い 直 鎖状脂肪酸化合物 と を 反応さ せる こ と に よ り 行な う。 ま た、 こ の反応はジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中 に お いて、 ジ シ ク ロ へキ シル カ ルポジイ ミ ド （ D C C ) 又は 1 ー ェ チルー 3 一 （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） 一 カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 (W S C · H C 1 ) 等の よ う な縮合剤の存在下で行な う。
    [0038] <第 2 工程 >
    [0039] 第 1 工程で得 ら れた一般式 〖 2 〕 で示 さ れる化合物 を ァ シ ル化剤と 反応 さ せ、 環の 3 位の ヒ ド ロ キ シル基を ァ シ ルイ匕す る こ と に よ り、 ィヒ合物 [ 3 〕 を得る。 ァ シル化剤 と し て は、 α —若 し く は ^ 一 ア ルキル置換脂肪酸化合物、 α —若 し く は ^ 一 ァ シルォ キ シ置換脂肪酸化合物、 又は α —若 し く は ^ 一 アル コ キ シ置換脂肪酸化合物 （ R 5〇 H ) を 用 い る。 こ の反応 は、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の溶媒中 に おい て、 触媒量の ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン （ D M A P ) をカ卩 え、 且つ D C C, W S C · H C 1 等の縮合剤の存在下 に行な う。
    [0040] <第 3 工程〉
    [0041] 第 2 工程で得 ら れた化合物 [ 3 〕 を、 酢酸水溶液等の酸 を 用 いて加水分解 さ せ る、 4， 6 位の保護基を 脱離す る こ と に よ っ て、 ィヒ合物 [ 4 〕 を 得る。
    [0042] ぐ第 4 工程 >
    [0043] ィ匕合物 〖 4 〕 を、 ピ リ ジ ン若 し く は D M A P等の塩基の存 在下 に、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中 に お いて、 フ エ 二 ルジ ク ロ 口 フ ォ ス フ ェー ト と 反応 させ る。 こ れに よ り、 ィ匕合 物 〖 5 〕 を得る。
    [0044] ぐ第 5 工程 >
    [0045] こ の工程は、 化合物 〖 5 〕 の R t 'お よ び ま た は R 2 'が保 護さ れた水酸基であ る場合に おいて、 該水酸基の保護基を 脱 離す る た めの工程で あ る。 従っ て、 ' お よ び R 2 'が両者共 に水素原子で あ る場合は、 こ の工程は必要 と さ れな い。 ま た、 ' お よ び R 2 'が両者共に保護さ れた水酸基であ る場合に は、 二つ の保護基 を 同時に脱離 し ても よ く、 二段階反応に よ り こ れ ら を順次個別 に脱離しても よ い。
    [0046] 脱離反応 自 体は、 公知の種々 の方法で行な う こ と ができ る。 例え ば、 ィヒ合物 [ 5 〕 の R ， お よ び ま た は R 2 'がー 0 S E であ る場合は、 該化合物 〔 5 〕 を ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性 溶媒 に溶解 し、 得 ら れた溶液に三 フ ッ 化ホ ウ 素エーテル錯体 ( B F 3 · 0 E t 2 ) 等の酸、 又はテ ト ラ プチルア ンモ ニ ゥ ム フ ルオ ラ ィ ド等の フ ルオ ラ ィ ドイ オン発生剤を添加 し て反応 さ せ る こ と に よ り、 こ れ ら保護基 を用意 に脱離す る こ と がで き る。
    [0047] な お、 R ' お よ び Zま た は R 2 ' にお け る保護基は、 上記の 一 0 S E に限 ら れる も のでな い こ と は言 う ま でも ない。 例 え ばベ ン ジル基 （ 一 B n基） で あ っ ても よ く、 こ の場合 は 白 金 やパ ラ ジ ウ ム触媒の存在化に接触還元す る こ と に よ り、 容易 に一 B n基を 脱離す る こ と がで き る。
    [0048] <第 6 工程 >
    [0049] ィ匕合物 〔 6 〕 を エ タ ノ ール、 メ タ ノ ール、 酢酸等の溶媒 に 溶解す る。 得 ら れた溶液 に酸化 白 金 （ P t 02) 等 を 力 Πえ、 水 素添加す る こ と に よ り、 最終 目 的化合物 〖 I 〕 を 得る。
    [0050] 本発明 の最終 目 的化合物 [ 1 〕 は、 公知の方法 にて得 ら れ る リ ピ ッ ド A類縁体か ら、 次の ご と き 反応に よ っ て も 製造す る こ と がで き る。
    [0051] フロー.2 上記の フ ロ ー. 2 は、 次の第 7 工程力、 ら な っ て い る。
    [0052] <第 7 工程 >
    [0053] 化合物 〖 7 〕 （例え ば特開平 2 — 6 2 8 8 8 号公報等参照） を、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ T H F ) 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン又は ク ロ ロ ホルム等の溶媒中 に お いて、 D C C， W S C . H C 1 等 の縮合剤を 用 いて反応 さ せる。 こ れに よ り、 ィヒ合物 〔 7 〕 は 分子内縮合に よ り 環化さ れ、 最終 目 的化合物 [ I 〕 が得 ら れ る。 フ ロ ー. 1 の第 2 工程で使用す る α —若 し く は /3 — アル キ ル置換脂肪酸、 α — 若 し く は ^ 一 ァ シ ルォキ シ置換脂肪酸、 ま た は α —若 し く は ^ 一 アル コ キ シ置換脂肪酸の う ち、 あ る も の は公知で あ り、 ま た他の も の も公知化合物か ら容易 に製 造す る こ と がで き る。 以下、 こ れ ら各種置換基の製造方法 に つ いて例示す る。
    [0054] [ a 一 ア ルキル置換脂肪酸の製造方法 ] フロー.3
    [0055] CH3(CH2)nCH2X CH3(CH2)nCH2
    [0056] CH3(CH2)mCH2CH2COOH - CH3(CH2)mCH2CHCOOH ただし、 Xはハロゲンを意味する。 反応は、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ T H F ) 等の非プロ ト ン性 溶媒 と、 へキサ メ チルホ スホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド （ H M P A ) 等 と の混合溶媒中 に おいて行な う。 ま ず、 対応の炭素数を 有 す る 直鎖カ ルボン酸に、 二当量の リ チ ウ ム ジィ ソ プロ ピルァ ミ ド （ L D A ) 等の強塩基を 力 Πえ る こ と に よ り、 カルボン酸 を ジ ァ ニオ ン と する。 次いで、 該ジァ 二オン を、 対応の炭素 数を 有す る 直鎖アルキルノヽ ラ イ ド と 反応 さ せる こ と に よ り、 α — アルキル置換脂肪酸を得る こ と がで き る。
    [0057] [ β 一 ア ルキル置換脂肪酸の製造方法 ] フロー.4
    [0058] CH3(CH2)nCH2MgX CH3(CH2)nCH2
    [0059] CH3(CH2)mCHO - CH3(CH2)mCHOH
    [0060] CH3(CH2)nCH2 CH3(CH2)nCH2
    [0061] CH3(CH2)mC = 0 CH3(CH2)mC = CHCOOEt
    [0062] CH3(CH2)nCH2 CH3(CH2)nC¾
    [0063] CH3(CH2)mCHCH2COOEt - - CH3(CH2)mCHCH2COOH
    [0064] T H F 等の非プロ ト ン性溶媒中 にお いて、 対応の炭素数 を 有す る 直鎖ア ルキルハ ラ イ ド を金属マ グネ シ ウ ム と 反応さ せ る こ と に よ り、 グ リ ニ ャ ール （ G r i g n a r d ) 試薬を 得 る。 こ の グ リ ニ ャ ール試薬と、 対応の炭素数を有する 直鎖ァ ルデヒ ド と を 反応さ せて、 第二級アル コ ール を得る。 こ れ を、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中 にお いて、 ピ リ ジ ゥ ム ク ロ 口 ク ロ メ ー ト （ P C C ) , ジ ヨ ー ンズ （ J o n e s ) 試薬等 の酸化剤で酸化 し て ケ ト ン体 と す る。
    [0065] 一方、 ベン ゼ ン等の非 プロ ト ン性溶媒中 に お い て、 ト リ エ チルホス ホ ノ ァ セ テ — ト に水素化ナ ト リ ウ ム等の塩基 を 加 え る こ と に よ り、 カルボア 二オ ン を 生成 さ せ る。
    [0066] こ の カ ルボァ ニォ ン に上記ケ ト ン体 を 加え る こ と に よ り ゥ イ ツ テ ィ ヒ （ W i t t i g ) 反応 を行い、 , β — 不飽和ェ ス テル体 と す る。
    [0067] 続いて、 酢酸ェチル等の溶媒中 にお いて、 ノ ラ ジ ゥ ム炭素 存在下で水素添加す る こ と に よ り 飽和エス テル と す る。 そ の 後、 含水エ タ ノ ール等の溶媒中 に おいて、 水酸化カ リ ウ ム等 の塩基存在下で加水分解す る こ と に よ り、 β — ァルキル置換 脂肪酸を 得る こ と がで き る。
    [0068] 及び ^ 一ァ シルォキ シ置換脂肪酸の製造方法 ] フ口一.5
    [0069] CH3(CH2)mCHCH2COOH
    [0070] 対応の炭素数を有す る 直鎖 2 —若 し く は 3 —ヒ ド ロ キシ カ ルボン酸 （な お、 上記フ ロー. 5 にお レヽて は 3 — ヒ ド ロ キ シ カ ルボン酸を 例示 し た） を、 次の よ う に して ァ シル化する。 ま ず、 酢酸ェ チル等の溶媒中 に お いて、 ト リ ェチルァ ミ ン等 の塩基存在下 に、 フ エナシルブロ マイ ド を用 いて フ エ ナシル エス テル と す る。 続いて、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中 にお いて、 ピ リ ジ ン等の塩基の存在下で対応の炭素数 を有す る酸 ク ロ ラ イ ド を 用 レ、る か、 或い は D C C， W S C · H C 1 等の縮合剤存在下で対応の炭素数 を有す る 直鎖カ ルボ ン酸 を 用 い る こ と に よ り、 2 位又は 3 位水酸基を ァ シル化す る。 次 いで、 亜鉛粉末お よ び酢酸で処理 して フ Xナシル基を 脱離す る こ と に よ り、 ο: —若 し く は ^ — ァ シ ルォキ シ置換脂肪酸 を 得る こ と がで き る。
    [0071] [ CK 及び ^ 一 ア ル コ キ シ置換脂肪酸の製造方法 ] フロー.6
    [0072] CH3(CH2)mCH2CHCOOH CH3(CH2)mCH2CHCOOAl
    [0073]
    [0074] CH3(CH2)nCH20
    [0075] CH3(CH2)nCH2OMs
    [0076] 1 - CH3(CH2)mCH2CHCH20Tr
    [0077] C (CH2)nCH20 CH3(CH2)nCH20
    [0078] CH3(CH2)mCH2CHCH2OH CH3(CH2)mCH2CHCOOH
    [0079] ただし、 Alはメチル基,ェチル ¾等のアルキル基を, Trは ト リチル^等 の水酸基の保餿基を， Msはメシル基，トシル基等を意味する。
    [0080] 対応の炭素数を有す る 2 — 若 し く は 3 — ヒ ド ロ キ シ カルボ ン酸 （な お、 上記フ ロ ー. 6 に お いて は 2 — ヒ ド ロ キ シカ ル ボン酸を 例示 し た） を、 ベンゼン等の非プロ ト ン性溶媒中 に お いて、 1， 8 — ジ ァザビシ ク ロ [ 5 , 4， 0 ] 7 — ゥ ン デ セ ン （ D B U ) 等の塩基存在下 に、 ヨ ウ ィ匕メ チル， ヨ ウ ィ匕ェ チル等でエス テル化する。 こ のエ ステル体を、 T H F 等の溶 媒中 に お いて、 水素化 リ チ ウ ムア ル ミ ニ ウ ム等の還元剤を 用 いて還元す る こ と に よ リ ジオール体を 得る。 次いで、 こ の ジ オール体の 1 級アル コ ールのみ を、 ト リ チル基等の保護基 に よ り 選択的に保護する。 続いて、 T H F 等の非プ ロ ト ン性溶 媒中 に お いて、 水素化力 リ ゥ ム又は水素化ナ ト リ ゥ ム等の塩 基及びヨ ウ 化テ ト ラ — n — プチル ア ン モ ニゥ ム等の相間移動 触媒の存在下 に、 メ シル化あ る い は ト シル化さ れ且つ対応の 炭素数を 有す る 直鎖状アル コ ール と 反応させ る こ と に よ り、 アル コ キ シ置換基の導入 を行 う。 次に、 p — ト ルエン スルホ ン酸等の酸に よ り、 1 級水酸基の保護基 （ ト リ チル基） を 脱 離す る。 更に、 ジ ヨ ーン ズ試薬ま たは P C C等の酸化剤で ァ ル コ ール を酸化する こ と に よ り、 /5 — アルコ キシ置換脂肪酸 を得る こ と がで き る。 次 に、 本発明 に よ る化合物の医薬品 と しての適用 に ついて 説明す る。
    [0081] 一般式 〖 I 〕 で示さ れる本発明化合物は、 通常、 全身的あ る い は局所的 に、 経口 ま たは非経口 で投与さ れる。
    [0082] 投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時 間等 に よ り 異な るが、 通常は成人ひ と り 当 り、 1 回 に 0. 0 1 mg ~ l O O mgの範囲で、 1 日 1 回か ら数回経口 あ る い は非経口投与 さ れる。 本発明 に よ る経口投与のた め の 固体組成物 に は、 錠剤、 散 剤、 顆粒剤等が包含 さ れる。 こ の よ う な 固体組成物 に おい て は、 一つ ま た はそれ以上の活性物質力 s、 少な く と も ひ と つ の 不活性な希釈剤 ま た は分散剤 と 混合さ れる。 こ の よ う な希釈 剤ま た は分散剤 と し て は、 例え ば乳糖、 マ ン ニ ト ール、 ブ ド ゥ 糖、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス、 微結 晶 セ ル ロ ー ス、 デン プン、 ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン、 メ タ ケ イ 酸ア ル ミ ン酸マ グネ シ ゥ ムが挙 げら れる。 ま た、 こ れ ら希釈剤ま た は分散剤 の他 に、 無水ゲ イ 酸末等の吸着剤 と混合 さ れて も よ い。 更 に、 こ の個体投薬組成物 は、 常法に従っ て、 不活性な希釈剤以外 の添加剤を含有 し て も よ レ、。
    [0083] 上記の錠剤又は丸剤は、 必要に応 じ て 白糖、 ゼ ラ チ ン、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ソレ メ チリレ セ ル ロ ース フ タ レー ト な どの 胃溶性物質も し く は腸溶性物質の フ ィ ルムで被覆 し て も よ い。 場合 に よ っ て は、 こ れ ら 物質の 2 以上の層で被覆 し て も よ い。 更 に、 散剤ま た は顆粒剤の場 合 に は、 ゼ ラ チ ン又はェ チルセル ロー ス の よ う な物質か ら な る カ プセ ル に 包摂 し て用 いて も よ い。
    [0084] 経口投与の た め の液体組成物 に は、 薬剤的 に許容さ れる乳 濁剤、 溶解剤、 懸濁剤、 シ ロ ッ プ剤、 エ リ キ シ ル剤等が含 ま れる。 こ れ ら 液体組成物 に は、 一般的 に用 い ら れる不活性な 希釈剤、 例え ば精製水、 エ タ ノ ー ル、 植物油、 乳化剤等が含 有 さ れる。 更 に、 浸潤剤も し く は懸濁剤の よ う な補助剤、 甘 味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を 含有 し て も よ い。
    [0085] 非経口投与の ため の注射剤に は、 無菌の水性ま た は非水性 の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤、 乳化剤が包含 さ れる。 水性の 溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤と し て は、 例え ば注射用蒸留水、 生理食塩水、 シ ク ロ デキ ス ト リ ン及びそ の誘導体、 ト リ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン、 ジ エ タ ノ ール ァ ミ ン、 モ ノ エ タ ノ ール ァ ミ ン、 ト リ エチルァ ミ ン等の有機ア ミ ン類が挙げら れ、 その他に無 機アルカ リ が挙げら れる。
    [0086] 非水溶性の溶液剤 と し て は、 例え ばプロ ピ レ ン グ リ コール、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール、 ォ リ ー ブ油の よ う な植物油、 エ タ ノ ール の よ う な アル コール類が挙 げら れる。 又、 非水溶性の 可溶化剤 と し て は、 例え ば、 ポ リ オキ シエチ レ ン硬化 ヒ マ シ 油、 庶糖脂肪酸エ ス テ ル等の界面活性剤 （混成 ミ セル形成） 、 並びに レ シ チ ン及び水添 レ シ チ ン （ リ ボ ソ ーム形成） 等が挙 げら れる。 ま た、 レ シ チ ン、 ポ リ オキ シエチ レ ン硬化 ヒ マ シ 油、 ポ リ オキ シエチ レ ンポ リ オキ シ プロ ピ レ ン グ リ コ ール等 を乳化剤と し て、 植物油等の非水性の溶解剤か ら調製さ れた ェマ ルジ ョ ン製剤も 非水性の溶液剤に含 ま れる。
    [0087] 非経口投与の ため のその他の組成物 と して は、 一つ又はそ れ以上の活性物質を含み、 それ自 体公知の方法に よ り 処方 さ れる外用液剤、 軟膏の よ う な塗布剤、 座剤及びペ ッ サ リ ー等 が含 ま れる。
    [0088] 以下、 本発明 の化合物の薬理作用 に つ いて、 具体的な実験 例と 共に説明す る。 な お、 本発明 の化合物は、 以下に例示す る幾つかの活性に加え、 I L一 1 産生等の免疫賦活試験に お いて も有意な結果を も た ら し た。 しかも、 局所シ ュ ワ ルツ マ ン反応、 発熱性等の諳試験に おいて低毒性で あ っ た。 実験例 1 (好中球での 〇 2-産生増強活性）
    [0089] 好中球での 〇 2-産生増強活性は、 以下の実験系 を用 いて求 め た [ J. E p. M e d. , 1 6 0 卷， 1 6 5 6 〜 1 6 7
    [0090] 1 , 1 9 8 4 年参照 ]。
    [0091] C 3 Η H e Νマ ウ ス （雄性， 8 〜 9 週齢） の腹腔に 0.2%( W/V)力 ゼ イ ン生食液を投与 し、 そ の 3 時間後 に腹腔に誘導 さ れた腹腔浸出細胞 （ 90%以上が好中球） を採取 し た。 こ う し て 得 ら れた腹腔浸出細胞 （ 1.7X 106個ノ mlZ tube) を、 本発明 化合物存在下 （ 10 g/ m 1 ) に おいて、 3 7 °C , 6 0 分間イ ン キ ュ ベーシ ヨ ン し た。 その後、 チ ト ク ロ ム C ( 80 M) と、 ホル ミ ル一メ チォ 二ルー 口 イ シルー フ エ二ルァ ラ ニ ン （ f ormy 1-m ethionyl— leucy卜 phenylalanine; F M L P ) (0.1 μ M)と を カロ え た。 続いて、 スーノ ーォキ シ ド ジス ム タ 一ゼ （ superoxide dismutase; S O D ) の存在下 ま た は非存在下に お いて、 3 7 °Cで 1 0 分間反応さ せた後、 S O D に よ っ て阻害 さ れ得る チ ト ク 口 ム C の還元量 を、 550 nmと 541.7 nmの吸光度の差及びモ ル吸光係数 （ 1 6. 5 X 1 0 3) か ら算出 し た。 〇 2-産生増強 活性は、 下式の増強百分率 （ S t i m u l a t i o n %) で 表 し た。
    [0092] 増強百分率 (%) = 本発明化合物存在下での —産生量— x!OO-100 本発明化合物非存在下での 02—産生量 本発明化合物 は表一 1 に示 さ れる よ う な活性を 示 し た。 な お、 表一 1 に お け る対照化合物は、 2 — デォキ シ ー 2 — [ ( 3 ) 一 3 — ヒ ド ロ キシ テ ト ラ デカナ ミ ド〕 一 4 一 —ホ ス ホ ノ ー 3 — _ — ( ( 3 R ) 一 3 — テ ト ラ デカ ノ イ ロ キ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル ] ー ー ダル コ ビ ラ ノ ー ス （ G L A — 6 0 ) で あ る。
    [0093]
    [0094] 実験例 2 ( T N F産生活性）
    [0095] T N F の産生活性は以下の実験系を 用 いて求め た。
    [0096] ま ず、 I C R マ ウ ス （雌性， 6 ~ 7 週齢） に対 し、 第一刺激 剤 と し て コ リ ネ ノ ク テ リ ゥ ム ノ ル ノ ム （ C o r y n e b a c t e r i u m p a r v u m ) 5 ¾懸濁液 （ 0.2ml生食） を 静 脈内投与 し た。 投与 9 日 後に、 第二刺激剤 と して本発明化合 物 10 gZマ ウ ス を静脈内投与し、 9 0 分後 に眼窩静脈叢か ら血液 0.5~ lmlを採取 し た。 採取 し た血液 を室温で 5 ~ 6 時 間放置 し た後、 7200 X gで 5分間遠心分離す る こ と に よ り、 血 清を 採取 し た。 こ の血清 を 5 6 °Cで 3 0 分間イ ン キ ュ ベー シ ヨ ン し、 非働化 し た後に実験に用 いた。
    [0097] 血清中 の T N F量は、 L 9 2 9 細胞 に対す る細胞障害性 を 指標 と し て次の よ う に測定 し た。 ま ず、 10%牛胎児血清 （ F B S ) お よ び 2 i g/mlァ ク チノ マ イ シ ン D を 含む R P M I 1 6 4 0 培地 を 用 いて 6 X 1 04個 / wel l ( 0.1ml) の濃度 に調整 し た L 9 2 9 細胞 を、 9 6 穴プ レー ト に播いた。 1 0 %F B S を 含む R P M I 1 6 4 0 培地で血清 を段階的に希釈 し、 0. 1 1ずつ細胞に添加 し た。 3 7 °Cで 4 8 時間培養 し た後、 メ タ ノ ールで生細胞 を 固定 し た。 続いて、 0. 2 %ク リ ス タ ルノ ィ ォ レ ッ ト で細胞 を染色 し た後、 1 ¾ドデシル硫酸ナ ト リ ウ ム （ S D S ) で細胞 を溶解 し、 5 5 0 nmの吸光度 を測定 し た。 細 胞障害割合 （％) を 下記式 に よ り 求め、 5 0 %細胞障害性を 示 し た血清の希釈率の逆数を、 血清中の T N F量（U/ml )と し た。
    [0098] ,mn^ . ^入 OD550(培地添加 )-OD550(本発明化合物投与血清添加） 細胞障害割合（<¾) = χ100
    [0099] OD55C)(培地添加）
    [0100] 本発明化合物 は表一 2 に示さ れる よ う な活性を 示 し た。
    [0101]
    [0102] 実験例 3 (マ イ ト ジ ： L ン活性）
    [0103] マ イ ト ジ ェ ン活性につ いて、 以下の実験系 を用 いて求め た
    [0104] [ E u r. J. I m m u n o l. ， 1 4 卷， 1 0 9 ~ 1 1 4, 1 9 8 4 年参照 ] 。
    [0105] C 3 H / H e Nマ ウ ス （雄性， 6 - 1 0 週齢） の脾臓を 無 菌的 に摘出 し た。 こ の脾臓を ダルべッ コ 改変イ ー グル培地 （ D M E M ) 中で ほ ぐ し た後、 ステ ン レ ス メ ッ シ ュ を通過さ せ る こ と に よ り、 脾臓細胞 を採取 し た。 採取 し た脾臓細胞中 の 混入赤血球を 溶血さ せた後、 細胞 を 5 %F B S を 含む R P M I 1 6 4 0 培地 に懸濁 し、 こ れを実験に用 いた。
    [0106] 本発明化合物のマ イ ト ジ X ン活性の評価は、 本発明化合物 で処理 し た脾臓細胞を培養 し た際に、 細胞中 に取 り 込ま れた 3 H — チ ミ ジ ン の量 を測定す る こ と に よ り 行 っ た。 ま ず、 5 X 1 0 5個 Z w e 1 1 ( 100 μ 1) に調整 し た脾臓細胞 を、 9 6 穴 プ レ ー ト に播 い た。 所定濃度の本発明化合物 （ 100 ^ 1) を 加 え、 5 %二酸化炭素下 に、 3 7 °Cで 4 8 時間培養 し た。 その後、 I μ C i / w 1 1 ( 50 l ) の 3 H — チ ミ ジ ン を 加え、 更 に 4 時間培養 し た。 細胞を リ ン酸緩衝化生理食塩水 （ P B S ) で洗浄 し た後、 細胞に取 り 込ま れた 3 H — チ ミ ジ ンの量 （放射 能量） を 液体シ ン チ レー シ ヨ ン カ ウ ン タ 一 を 用 いて定量 し た。 結果は、 次式で示す刺激指数 （ S t i m u l a t i o n I n d e ) で表わ し た。 本発明化合物添加 (cpm)-培地のみ添加 (cpm)
    [0107] 刺激指数
    [0108] 培地のみ添加 (cpm)
    [0109] 本発明化合物 は表一 3 に示 さ れる よ う な活性を 示 し た。
    [0110] 刺激指数
    [0111] 化合物
    [0112] 実験 1 実験 2
    [0113] 本発明化合物非存在 0 0
    [0114] 対照化合物 15.8 8.4
    [0115] 実施例 1 32.1
    [0116] 実施例 4 20.7 実験例 4 ( コ ロ ニー刺激因子誘導活性）
    [0117] 生体内での コ ロ ニー剌激因子 （ c o 1 0 n y s t i m u 1 a t i n g F a c t o r ; C S F ) 誘導活性につ いて、 以下の実験系 を用いて評価し た。 [ I m m u n o 1 o g y, 2 1 卷， 4 2 7 〜 4 3 6， 1 9 7 1 年参照 ]。
    [0118] 本発明の化合物 5 ju g を、 C 5 7 B L マ ウ ス （雄性， 8 ~ 1 0 週例） の尾静脈に投与し た。 6 時間後に、 同マ ウ スの眼 窩静脈叢よ り 血液を採取 した。 採取し た血液を 4 °Cで 2 時間 放置して十分に凝固 させた後、 1500 X gで遠心分離し た。 その 上清を、 C S F を含む血清試料と して回収 し た。
    [0119] —方、 血清を採取 したマ ウ ス と 同系のマ ウ ス の大腿骨か ら、 次の よ う に して骨髄細胞を調製し た。 すなわち、 無菌的に取 り 出 し た大腿骨の両端を切断 し、 その一方に注射針を差込み、 培養液 （ D M E M ) で骨髄細胞を洗い出 した。 こ の細胞浮遊 液を よ く 攪拌 した後、 培養液で数回洗浄し、 再び培養液に懸 濁 し た。
    [0120] 次いで、 0. 3 %寒天、 2 5 %馬血清お よび 5 0 μ M 2 — メ ルカ プ ト エタ ノ ールを含む培地 （ D M E M ) を用 い、 上記で 調製 した骨髄細胞の最終細胞濃度を 1 0 5個 / mlに調整 した。 こ れ に、 同 じ培地で 1 3 に希釈 した上記血清試料 0. l m 1 を添加 した後、 直径 3 5 m mの培養皿に播いた。 7 %二酸化 炭素下 に お いて 3 7 °Cで 7 日 間培養する こ と に よ り、 コ ロ ニ 一を形成させた。 2 0 個以上の細胞が余 り 離れずに一群と な つ て集落を な し てい る場合を コ ロ ニー と して計数 し、 その数 を も っ て本発明化合物の C S F誘導能と した。 本発明化合物 は、 表一 4 に示 さ れる よ う な活性 を 示 し た。 表 4
    [0121]
    [0122] 実験例 5 ( ガ ラ ク ト サ ミ ン負荷致死毒性）
    [0123] ガ ラ ク ト サ ミ ン負荷致死毒性は、 以下の実験系 を用 いて求 め た [ J. B i o c h e m. , 9 8 卷， 3 9 5 〜 4 0 6， 1 9 8 5 年参照 ]。
    [0124] C 5 7 B L マ ウ ス （雌性， 7 週齢） に、 1 0 1^の 0 — ガ ラ ク ト サ ミ ン塩酸塩を腹腔内投与 し、 そ の直後 に本発明化合物 を尾静脈投与 し た。 投与後 1 時間每に 7 時間後ま で、 及び翌 日 カゝ ら 1 日 毎 に 7 日 後ま で、 一般状態観察 を 行っ た。
    [0125] 本発明化合物 は、 表一 5 に示す よ う な致死毒性 を示 し た。 LD50
    [0126] 、力 フ ワ 卜サ ノ貝 B] )
    [0127] 化合物
    [0128] ( gkg)
    [0129] Lipid A 0.3
    [0130] 対照化合物 3.0
    [0131] 実施例 1 31.3
    [0132] 実施例 4 71.1
    [0133] ※合成 L i p i d A ( L A - 1 5 - P P, 5 0 6, 第一 化学薬品製）
    [0134] [実施の最良 の形態〕
    [0135] 以下 に、 本発明 に係る最終目 的化合物 〖 I 〕 及び中間体化合 物 〖 1 〕 〜 〖 7 〕 の製造方法を、 実施例に よ っ て更に具体的 に説明す る。 し か し、 当然なが ら、 本発明は こ れ ら実施例 に よ っ て限定 さ れる も ので はな く、 例え ば次の よ う な化合物も 本発明 に属す る も のであ る。
    [0136] ◎ 1, 5 ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 2 — ドデカナ ミ ド ー 3 一 0 { ( 2 R^. ) 一 2 — へキサデシルォキ シ ド デカ ノ ィ ル } 4, 6 — 0 — ヒ ド ロ キ シホ ス ホ リ ルー D — グル シ ト ール
    [0137] ◎ 1 5 ー ァ ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 2 — ドデカナ ド、 3 - 0 - { ( 3 R S ) 一 3 —へキサ デシルォキ シ ド デカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — _ — ヒ ド ロ キ シホ ス ホ リ ルー卫ー グル シ 卜 ー ル
    [0138] ◎ 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ 一 2 —デォ キシ ー 3 0 - { ( 3 R S ) 一 3 — ドデシルへキサ デカ ノ ィ ル } - 2 へキサデ力 ナ ミ ド ー 4， 6 — — ヒ ド ロ キ シホ スホ リ ル D — グル シ ト ー ル
    [0139] ◎ 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — _ — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルォキ シ ォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R,) 一 3 — ヒ ド ロ キシ ドデカ ナ ミ ド } 一 4， 6 — — ヒ ド ロ キ シ ホ ス ホ リ ルー D —グルシ ト ー ル
    [0140] ◎ 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — 一 { ( 3 R S ) 一 3 —デシ ル ォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 —デォ キシ ー 2 — { ( 3 R_ . ) 一
    [0141] 3 — ヒ ド ロ キ シへキサデ力 ナ ミ ド } 一 4， 6 — _ — ヒ ド ロ キ シホ ス ホ.リ ル一 D— グルシ ト ール
    [0142] ◎ 1， 5 ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 2 — ドデカナ ミ ド ー 3 - 0 { ( 2 R_S ) 一 2 — ド デシ ルォキ シ ォ ク タ デカ ノ ィ ル } 4， 6 — 0— ヒ ド ロ キ シホ ス ホ リ リレー D— グル シ ト ール
    [0143] ◎ 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — 〇 { ( 3 R S ) 3 — デシ ル ォ ク タ デカ ノ ィ ル } — 2 — デォ キシ一 2 — へキサデ力 ナ ミ ド } - 4 , 6 — _ —ヒ ド ロ キシ ホス ホ リ ルー卫 ー グルシ ト 一ル
    [0144] ◎ 2 — デォキ シ一 3 — _g— { ( 2 R^. ) — 2 — ド デシルへキ サデカ ノ ィ ル } 一 4， 6 —^一ヒ ド ロ キ シホス ホ リ ルー 2 ー テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー ー グル コ ピ ラ ノ ー ス
    [0145] ◎ 2 —デォ キ シ一 4， 6 —^一ヒ ド ロ キ シホスホ リ ル ー 2 ー テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー 3 — 0 — { ( 2 R_S ) 一 2 —テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキシ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 一ダルコ ピ ラ ノ 一ス
    [0146] ◎ 2 —デォキ シ ー 3 — _Q— { ( 2 R_S ) 一 2 — ド デシルォ キ シへキサデカ ノ ィ ル } 一 4, 6 — ^一 ヒ ド ロ キ シホ スホ リ ル一 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー 一ダル コ ビ ラ ノ ー ス
    [0147] ◎ 2 —デォキ シ ー 3 — _ — { ( 3 R_S. ) 一 3 — ドデシルへキ サデカ メ イ ル） 一 4, 6 — ^一ヒ ド ロ キシホス ホ リ ルー 2 ー テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー D—ダル コ ビ ラ ノ ー ス
    [0148] ◎ 2 — デォキ シ ー 4， 6 — —ヒ ド ロ キ シホスホ リ ル ー 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー 3 — — { ( 3 ϋ ) — 3 — テ ト ラ デ カ ノ イ リレオキ シテ ト ラデカ ノ ィ ル } 一 ー グル コ ピ ラ ノ ー ス ◎ 2 — デォキ シ ー 3 — _ — { ( 3 R S ) — 3 — ド デシ ルォ キ シへキサデカ ノ ィ ル } 一 4 , 6 — _ — ヒ ド ロ キ シホ ス ホ リ ル ー 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド一 D — グル コ ビ ラ ノ ー ス
    [0149] ◎ 2 — デォキ シ一 3 — _Q { ( 3 R_S. ) — 3 — ド デシ ルォ キ シへキサデカ ノ ィ ル } 2 — { ( 3 R S ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ォ ク タ デカ ナ ミ ド } 4， 6 — _ — ヒ ド ロ キ シホ ス ホ リ ル ー D — ダル コ ピ ラ ノ ス な お、 本発明 に係 る化合物 〖 I 〕 、 その製造に有用 な 中 間 体化合物 〖 1 〕 〜 〖 7 〕 と、 化合物番号の関係 を 示せ ば表一 6 の と お リ で あ る。
    [0150] /6dfi6d 3M>I S卜
    [0151] C
    [0152]
    [0153] 実施例 1
    [0154] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 4， 6 — ー ヒ ド ロ キ シ ホス ホ リ ル ー 2 — { ( 3 R ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } - 3 - 0 - { ( 2 R ) 一 2 — テ ト ラ デカ ノ ィ ル ォ キ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } ー 一 グル シ ト ール； （化合物 A )
    [0155] (第 1 工程）
    [0156] 1, 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 4, 6 — _ — イ ソ プロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) - 3 - { 2 - ( ト リ メ チ ル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 — グル シ ト ール； （ィヒ合物 2 a )
    [0157] 2 — ア ミ ノ ー 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキ シ ー 4， 6 — — イ ソ プロ ピ リ デン ー D — グル シ ト ール （ 1 a ) ( 5.8g) と、 （J^ ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シメ ト キシ } テ ト ラ デカ ン酸 （ 10.7g) と、 W S C ' H C l ( llg) と を ジ ク ロ ロ メ タ ン （44ml) に溶解 し、 氷冷下で攪拌 し て 反 応 さ せた。 反応の進行は、 シ リ カ ゲル薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ー ル = 2 0 : 1 ) にて追跡 し た。 反応終了後、 反応液 に ジ ク ロ ロ メ タ ン を 力 Bえ、 水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥さ せた。 減圧下で溶媒 を 留去 し、 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ルム： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 ： 1 ) にて精製 し た。 こ れ に よ り、 無色結晶化合物 （ 2 a ) ( 14g,収率 88%) を 得た。
    [0158] [ a ]D :-6.90° (c=l.10， CH2C12) 融点： 61.0~ 62.0°C
    [0159] I R ( nu j o 1 ) cm" 1：
    [0160] 3450, 3280, 1640, 1550, 1460, 1380, 860 - 835
    [0161] !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC" :
    [0162] 0.03(9H， s， Me3Si) ,
    [0163] 0.85〜0.97(5H，m, CH2TMS，- Me) ,
    [0164] 1.20- 1.60 (20H, m, - CH2 -），
    [0165] 1.43, 1.52(6H, each s，- CMe2)，
    [0166] 2.38, 2. 8(2H, AB part of ABX, JA B = 1 .9 Hz , JAX = 6.6Hz
    [0167] JBX=4.0Hz, - CH2C0 -），
    [0168] 3.22(2H, m, H - 1， H - 5),
    [0169] 3.44(1H, brs, -OH) ,
    [0170] 3.54~ 3.65(4H,m,H-l,H-4,-CH2iCH2TMS),
    [0171] 3.72(1H, t， J=10.5Hz, H-6) ,
    [0172] 3.87~ 3.92(2H, m, H-6, CH-OSEM) ,
    [0173] 4.01- 4.09 (2H， m， H - 2, H - 3) ,
    [0174] 4.67, 4.75(2H, AB, JAB=6.6Hz, -0CH20-) ,
    [0175] 6.47(1H, d， J = 7.0Hz, NH)
    [0176] (第 2 工程）
    [0177] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 4， 6 — 一イ ソ プロ ピ リ デ ン ー 3 — _ — { ( 2 R ) 一 2—テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキ シ テ ト ラ デカ メ イ ル） - 2 - [ ( 3 ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 D—グルシ ト ール； （化合物 3 a ) 化合物 （ 2 a ) ( 1.73g) と、 （ R ) — 2 — テ ト ラ デカ ノ ィ ル ォキ シテ ト ラ デカ ン酸 （ 1.4g) と、 W S C · H C 1 ( 1.19g) と、 D M A P ( 189mg) と を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 14.7ml) に溶解 し、 3 時間攪拌 し て反応 さ せた。 反応液 に ジ ク ロ ロ メ タ ン を 加え、 水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 さ せ、 減圧 濃縮 し た。 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ n 一へキサ ン： 酢酸ェ チル = 3 : 1 ) で精製 し、 不定形化合物 ( 3 a ) ( 2.532，収率82.2 ) を得た。
    [0178] [ a ]D :+9.3° (c = l.1， CHC13)
    [0179] IR(f i lm)cm -1：
    [0180] 3386, 2928, 2858, 1746, 1657, 1543, 1466, 1379
    [0181] - NMR(300MHz) δ TMS CDC13：
    [0182] 0.02(9H, s， Me3Si)，
    [0183] 0.79〜 0.96(11H, m，- Me， CH2TMS) ,
    [0184] 1.12- 1.83 (64H, m， - CH2 -），
    [0185] 1.35, 1.45 (6H, each s， >CMe2 ) ,
    [0186] 2.18- 2.47(4H, m, -C0CH2-) ,
    [0187] 3.09- 3.29 (2H, m, H-1, H-5) ,
    [0188] 3.48〜 3.98 (6H, m， H - 1, H- 4, H2 - 6， - GH2TMS) ,
    [0189] 4.04- 4.26 (2H, m, H-2, CHOSEM) ,
    [0190] 4.62~ 4.68(2H, AB, JAB = 6.8Hz, -0CH20-),
    [0191] 4.86 ( 1H, t, J = 6.3Hz， >CH0C0 -），
    [0192] 4.93(1H, t, H-3) ,
    [0193] 5.99( IH, d, J=7.3Hz, NH) (第 3 工程）
    [0194] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ — 2 — デォキシ ー 3 — 0 — { ( 2 R ) — 2 — テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキシ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } - 2 一 [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー卫ー グルシ ト ール； (化合物 4 a )
    [0195] 化合物 （ 3 a ) ( 2.5g) を 95%酢酸水溶液 （ 32ml ) に溶解 し、 5 O 'C湯浴上で 5 時間攪拌 して反応さ せた。 反応液に ト ルェ ン を 加え、 減圧濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホル ム： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 : 1 ) に て 精製 し、 不定形化合物 （ 4 a ) ( l· 6g ，収率 67.7%) を 得た。
    [0196] C a ]D： +12.6° (c = l.65, CHG13 )
    [0197] IR(f i lm) cm"1：
    [0198] 3550~ 3150, 2926, 2858, 1742, 1655, 1543, 1460, 1365 - NMR(300MHz) 5 TMS CDC13 :
    [0199] 0.02(911， s, Me3Si) ,
    [0200] 0.80〜 0.99(11H， - Me, CH2TMS),
    [0201] 1. 17〜 1.89 (64H, m, -CH2-)，
    [0202] 2.20〜 2.44(4H， m, - C0CH2 -），
    [0203] 2.85(1H, brs, -OH) ,
    [0204] 3. 14(1H, t, J=12.3Hz, H-1) ,
    [0205] 3.25〜 3.37(1H, m, H-5) ,
    [0206] 3.48- 3.68(3H, m, H-4, CH2CH2TMS) ,
    [0207] 3.70- 3.81 (IH, m， H - 6)，
    [0208] 3.82- 3.76 (2H, m, H-1, H-6) , 4.01- .20 (2H, m, H-2, CHOSEM) ,
    [0209] 4.64- 4.70(2H, AB, JAB=6.9Hz, -OCH20-)
    [0210] 4.82( 1H, t, J=6.5Hz, >CHOCO-) ,
    [0211] 4.89 ( 1H, t, J=10.1Hz, H - 3)，
    [0212] 6.13(1H, d, J=7.4Hz, NH)
    [0213] (第 4 工程）
    [0214] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ 一 4， 6 — _Q— フ エ ノ キ シ ホ ス ホ リ ル一 3 — _ 一 { ( 2 ） 一 2 — テ ト ラ デ カ ノ ィ ルォ キ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一卫 ー グル シ ト ー ル； （化合物 5 a ) 化合物 （ 4 a ) ( 1.6g) を、 ピ リ ジ ン （ 1.6ml) 及びジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3.3mi) に溶解 し た。 水冷下で フ エ 二ル ジ ク ロ ロ フ ォ ス フ エ ー ト （ 0.41ml) を 滴下 し、 攪拌 し て反応さ せた。 4 時 間後、 反応液に ク ロ 口 ホ ルム を加え、 水で洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム に て乾燥 し、 溶媒を 減圧下留去 し た。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ） に て精 製 し、 不定形化合物 （ 5 a ) (437mg，収率23.2%) を 得た。
    [0215] IR(f i lm)cm -1：
    [0216] 3306, 2926, 2858, 1744, 1655， 1595, 1460, 1379， 1207, 944, 690
    [0217] ^-NMROOOMHz) δ TMS CDC1
    [0218] 0.01, 0. U2(9H, each s， S iMe3 )，
    [0219] 0.80- 1.00(11H, m, Me, - CHク—TMS) , 1.14- 1.69 (64H, m, - CH2 -），
    [0220] 2.20~ 2.50(4H,m, -C0CH2-) ,
    [0221] 3.18- 3.32(1H, m, H-l) ,
    [0222] 3. 9~ 3.79 (3H, m, H-5 , -CH2 CH^TMS ) ,
    [0223] 3.88~ 4.00(lH, m, >CH-0SEM),
    [0224] 4.06~ 4.56 (5H, m, H-l , H-2, H-4, H2-6) ,
    [0225] 4.63- 4.70 (2H, AB, JAB=11.5Hz, -0CH20-) ,
    [0226] 4.72- 4.88(1H， m， >CH0C0-) ,
    [0227] 5.12, 5.16(1H, each t, J=9.6Hz, J=7.1Hz, H-3) ,
    [0228] 6.00, 6.03(1H, each d, J=6.9Hz, J=7.1Hz, H) ,
    [0229] 7.11〜 7.44(5H, m， Ph)
    [0230] (第 5 工程）
    [0231] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 2 — { ( 3 R ) 一
    [0232] 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4, 6 — 一フ エ ノ キ シホス ホ リ ル一 3 — 一 { ( 2 ） — 2 —テ ト ラ デ カ ノ ィ ルォ キ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 一グルシ ト ール ； (化合物 6 a )
    [0233] 化合物 （ 5 a ) ( 437mg) を、 乾燥ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 8.7ml) に溶解 し た。 氷冷下で三フ ッ 化ホ ウ素エ ー テル錯体 （ 0.44ml) を滴下 し、 3 0 分間攪拌 し て反応 させた。 反応液にジ ク ロ ロ メ タ ン を 加え、 水、 重曹水、 水で順次洗浄し た。 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム に て乾燥さ せた後、 溶媒を減圧下で留去 し た。 残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 : 1 ) にて精製し、 不定形化合物 （ 6 a) ( 249mg,収率 64.1%) を 得た。
    [0234] IR(f i lm) cm-1：
    [0235] 3320, 2924, 2858, 1742, 1657, 1524, 1207
    [0236] -顯（300MHz) δ TMS CDC ：
    [0237] 0.88(9H, t, J=6.3Hz, Me) ,
    [0238] 1. 13~ 1.76 (64H, m, - CH2 -），
    [0239] 2.21- 2. 9 (4H， m， - C0CH2 -），
    [0240] 3.21- 3.42 (2H, m, H-1 , OH)，
    [0241] 3.53- 3.63, 3.69- 3.80 ( 1H, each m, H-5)，
    [0242] 3.85〜 3.96(1H, m, >CH-0H) ,
    [0243] 4.01- .56 (5H, m, H-1, H-2..H-4, H2-6) ,
    [0244] 4.70- 4.85 ( 1H, m， >CH0C0-) ,
    [0245] 5. 19〜 5.32(lH, m, H-3) ,
    [0246] 6.50, 6.60( 1H, each d, J=8.5Hz, J=7.9Hz, NH) ,
    [0247] 7. 11- 7.43 (5H, m, Ph)
    [0248] (第 6 工程）
    [0249] 化合物 （ 6 a ) ( 50mg) を、 酢酸 （ 5m 1 ) に溶解 し た。 酸化 白金 （ 20mg) を 加え た後 に、 水素雰囲気中 に お いて、 加圧下 ( 1.5kg/cm2) で 2 時間攪拌 し て反応さ せた。 触媒 を濾別 し、 濾液 を 減圧濃縮 し た。 得 ら れた残渣を 1， 4 一 ジ ォキ サ ン に 懸濁 し た後、 こ れを 凍結乾燥す る こ と に よ っ て、 白色粉末化 合物 （ A ) ( 45mg，収率 97.7 ) を 得た。
    [0250] 1 H - N M R： ベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。 融点： 103.6~ 104.5°C (decomp)
    [0251] IR(nujol) cm"1： 3350 , 1738， 1657， 1540
    [0252] SI-MS： 887(M+"1) 実施例 2
    [0253] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — _ —
    [0254] { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデカ ノ ィ ルォキ シへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キシ ドデカナ ミ ド } 一 4, 6 — ^一 ヒ ド ロ キシ ホスホ リ リレ ー ー グル シ ト ール； （化合物 B )
    [0255] (第 1 工程）
    [0256] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 4， 6 — _ — イ ソ プロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チ ルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカナ ミ ド ] 一 ー グ ル シ ト ール； （化合物 2 b )
    [0257] ( R ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シメ ト キ シ} ドデカ ン酸 （ 2. lg) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 2 a ) の製 造 と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 ィ匕合物 （ 2 b ) を 得 た （ 1· 7g,収率 57.3¾) 。
    [0258] [ a ]D：- 5.17° (c=0.97, CHC13)
    [0259] 融点： 91〜 94'C
    [0260] IR(KBr) cm -1：
    [0261] 3488, 2860, 1466, 1251, 1203, 1104
    [0262] !H-NMR: 一 C H 2—積分値以外化合物 （ 2 a ) と 同様 (第 2 工程）
    [0263] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ 一 3 — _g— { ( 2 R S ) 一 2 — ドデカ ノ ィ ルォキ シ へキ サデカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — 0 —イ ソ プ ロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キシ } ドデカ ナ ミ ド ] — 一 グルシ ト ール； （化合物 3 b )
    [0264] 化合物 （ 2 b ) ( 1. Og) お よ び （ ^ ) 一 2 — ド デカ ノ ィ ル ォキ シへキサデカ ン酸 （ 800mg) を 用 いた点 を除いて、 化合物
    [0265] ( 3 a ) の製造 と 同様の操作 を行な っ た。 こ れに よ つ て、 ィ匕 合物 （ 3 b ) ( 1.6g,収率 89.0%) を え た。
    [0266] I R： 化合物 （ 3 a ) と 同様
    [0267] !H-NMRCSOOMHz) δ TMS CDCC13：
    [0268] 0.02(9H, s， -SiMe3) ,
    [0269] 0.86~ 0.94(1 IH, m, -Me, -CH2TMS) ,
    [0270] 1.19~ 1.35 (60H, m, -CH2-)，
    [0271] 1.35, 1.37, 1.45, 1. 7 (6H, each s， >CMe2) ,
    [0272] 2.23〜 2.46 (4H, m, -C0CH2-) ,
    [0273] 3.11- 3.29 (2H, m, H-l , H-5) ,
    [0274] 3.52- 3.99 (6H, m, H-2, H-4, H2-6, -0CH2CH2TMS) ,
    [0275] 4.06- 4.23 (2H, m, H-2, >CH0C0) ,
    [0276] 4.95(1H， t， H - 3)，
    [0277] 6.01- 6.05 (IH, m, NH) (第 3 工程）
    [0278] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ 一 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 - ドデカ ノ ィ ルォキ シへキサデカ ノ ィ ル } - 2
    [0279] 一 [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカ ナ ミ ド ] 一 一グルシ ト ール
    [0280] ； (化合物 4 b )
    [0281] 化合物 （ 3 b ) ( 2.0g) を 用 いた点を 除き、 化合物 （ 4 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 4 b ) ( 1. Og，収率 52.850 を得た。
    [0282] I R : ィヒ合物 （ 3 a ) と 同様
    [0283] - NMR(300MHz) S TMS CDC13：
    [0284] 0.02(9H, s， -SiMe3) ,
    [0285] 0.80- 0.98(11H, m, -Me, -CH2TMS) ,
    [0286] 1.10~ 1.92 (60H, m， - CH2 -），
    [0287] 2·23〜 2.45(4H, m,-C0CH2-),
    [0288] 3.15(1H, t, J=9.8Hz,H-l),
    [0289] 3.31- 3.38 (IH, m, H-5) ,
    [0290] 3.53- 3.83 (4H, m, H-4, H-6, OCHiCHzTMS) ,
    [0291] 3.83- 3.95 (2H, m,H-l,H-6) ,
    [0292] 4.07~ 4.20 (2H, m, H-2, >CH0SEM) ,
    [0293] 4.64- 4.73(2H， m， - 0GH20 -），
    [0294] 4.73〜 4.97 (2H， m， H - 3, >CH0C0 -），
    [0295] 6.16〜 6.20 (IH, m, NH) (第 4 工程）
    [0296] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キ シ 一 3 — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデカ ノ ィ ルォキ シへキ サデカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — _Q—フ エ ノ キ シホ ス ホ リ ル 一 2 — [ ( 3 JR ) — 3 — { 2 — ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカ ナ ミ ド ] 一 一 グル シ ト ール； （ィヒ合物 5 b )
    [0297] 化合物 （ 4 b ) ( 1. Og) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 5 a ) の製造 と 同様の操作 を 行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 5 b ) ( 820mg,収率 71.450 を 得た。
    [0298] I R : ィヒ合物 （ 5 a ) と 同様
    [0299] -隠（300MHz) S TMS CDC13：
    [0300] 0.02(9H, s, -SiMe3) ,
    [0301] 0.84- 0.98 ( 11H, m, -Me, - CH2TMS) ,
    [0302] 1.17〜 1.77 (60H, m, - GH2 -），
    [0303] 2.23- 2.50 (4H, m，- C0CH2 -），
    [0304] 3.20- 3.32 ( 1H， m, H - 1),
    [0305] 3· 52〜3· 78(3Η， m， H - 5， - OC CHJMS)，
    [0306] 3.87〜 3.98(1H, m, >CH0SEM) ,
    [0307] 4.08〜 4.60 (5H， m， H- 1， H- 2, H - 4, H2 - 6)
    [0308] 4.61〜 4.72 (2H, m , -0CH20- ) ,
    [0309] 4.72〜 .99(1H, m, >CH0C0)，
    [0310] 5.09~ 5.23 (1H, m, H-3) ,
    [0311] 6.08~ 6.41 (1H， m， NH) ,
    [0312] 7.15- 7.40 (5H, m, Ph) (第 5 工程）
    [0313] 1, 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ 一 3 — ^ 一 { ( 2 R S ) — 2 — ドデカ ノ ィ ルォ キシへキサデカ ノ ィ ル } 一 2
    [0314] 一 { ( 3 ） 一 3 — ヒ ド ロ キシ ドデカ ナ ミ ド } — 4, 6 — — フ エ ノ キ シホスホ リ ルー ー グルシ ト ール
    [0315] ； (化合物 6 b )
    [0316] 化合物 （ 5 b ) ( 830mg) を用 いた点を 除き、 ィヒ合物 （ 6 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 6 b ) ( 690mg，収率 94.7¾) を 得た。
    [0317] I R： 化合物 （ 5 a ) と 同様
    [0318] -醒（300MHz) S TMS CDC13：
    [0319] 0.89(9H, each t， J = 6.9Hz， Me),
    [0320] 1.23〜 1.96 (60H, m, - CH2 -），
    [0321] 2.20~ 2.46 (4H, m, - C0CH2-) ,
    [0322] 3.32- 3.43 (lH,m,H-l),
    [0323] 3.57~ 4.57(7H, m,H-l,H-2,H-4, H-5, H2-6, >CH0H) ,
    [0324] 4.73〜 4.90(1H, m， >CH0C0) ,
    [0325] 5.21- 5.33 (1H， m, H - 3)，
    [0326] 6.29- 6.64(1H, m, NH)，
    [0327] 7.14- 7.42(5H, m, Ph)
    [0328] (第 6 工程）
    [0329] ィ匕合物 （ 6 b ) ( 150mg) を 用 いた点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 化合物 ( B ) ( 801^，収率57.8%) を得た。 i H - N M R： ベ ン ゼ ン環上の シ グナルは完全 に消失 し た。 融点： 122- 126°C (decomp)
    [0330] IR(f i lm)cm -1：
    [0331] 3586， 2928, 1738, 1649, 1261 実施例 3
    [0332] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ 一 3 — — { ( 2 R_S ) — 2 — へキサデカ ノ ィ ルォキ シ ド デカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 R S ) — 3 — ヒ ド ロ キ シへ キサ デ 力 ナ ミ ド } 一 4， 6 — 0— ヒ ド ロ キ シホス ホ リ ルー卫 一 グル シ ト ール； （化合物 C )
    [0333] (第 1 工程）
    [0334] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ一 4, 6 — 〇 一 イ ソ プ ロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R_S ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } へキサデカ ナ ミ ド ] 一 卫 ー グルシ ト ール； （ィヒ合物 2 c )
    [0335] ( R S ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } へキサデカ ン酸 （ 2.5g) を用 いた点 を 除 き、 それ以外 は 化合物 （ 2 a ) の製造 と 同様の操作を 行な う こ と に よ り、 化 合物 （ 2 c ) ( 2.6g,収率 81.7%) を得た。
    [0336] IR(f i lm)cm -1：
    [0337] 3612， 1926， 1460， 1251, 1199， 1102
    [0338] - NMR(300MHz) δ TMS CDC13：
    [0339] 0.03(9H, s， -SiMe3) , 0.85~ 0.98 (5H, m, -CH2TMS, -Me) ,
    [0340] 1.22- 1.33 (24H, m， -CH2-)，
    [0341] 1. 4, 1.52(6H, each s, >CMe2 ) ,
    [0342] 2.31~ 2.56 (2H, m, -CH2C0-) ,
    [0343] 3.16- 3.25(2H, m, H-l, H-5) ,
    [0344] 3.54- 3.65 (4H, m, H-1, H-4, -OCHaCHaTMS)，
    [0345] 3.72(1H， t, J=10.5Hz, H - 6)，
    [0346] 3.86- 3.94(2H, m, H-6, >CH0SEM) ,
    [0347] 3.98~ 4. 13 (2H， m, H - 2， H - 3) ,
    [0348] 4.66- 4.77(2H, m, -0CH20-) ,
    [0349] 6.28- 6.34(1H, m, NH)
    [0350] (第 2 工程）
    [0351] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 3 — ー { ( 2 R S ) 一 2 —へキサデカ ノ ィ ルォキシ ドデカ メ イ ル） 一 4， 6 — _Q — イ ソ プ ロ ピ リ デン 一 2 — [ ( 3 R S ) 一 3 — { 2 一 ( ( ト リ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } へキサデ力 ナ ミ ド ] ー ー グルシ ト ール； （化合物 3 c )
    [0352] 化合物 （ 2 c ) ( 2.0g) 及び （ 一 2 — へキサデカ ノ ィ ルォ キ シ ドデカ ン酸 （ 1.5g) を用 いた。 それ以外の点では化 合物 （ 3 a ) の製造 と 同様の操作を行な う こ と に よ り、 化合 物 （ 3 c ) ( 2.8 収率 81.6%) を得た。
    [0353] I R : 化合物 （ 3 a ) と 同様
    [0354] !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC13：
    [0355] 0.03(9H， s, -SiMe3) , 0.87 - 0.93 (11H, m, -Me, -CH2TMS) ,
    [0356] 1. 15〜 1.35 (68H, - CH2 -），
    [0357] 1.35， 1.36， 1.45， 1.47(6 H, each s， >CMe2)，
    [0358] 2.28- 2.61 (4H， m， - C0CH20 -），
    [0359] 3. 15- 3.30 (2H， m, H - 1 , H-5)，
    [0360] 3.48〜 3· 95 (6H， m, H - 1， H - 4， H2 - 6， - 0C]LaCH2TMS)，
    [0361] 4.07~ 4.29(2H, m, H-2, >CH0SEM) ,
    [0362] 4.63〜 4.80 (2H， m， - 0CH20 -），
    [0363] 4.86~ 5.02(2H, m, >CH0C0, H-3) ,
    [0364] 6.00- 6.57 ( 1H, m, NH)
    [0365] (第 3 工程）
    [0366] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 — へキ サデカ ノ ィ ルォキ シ ドデカ ノ ィ ル } 一 2
    [0367] - [ ( 3 R S ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） ェ ト キ シ メ ト キ シ } へキサデカナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール ； (化合物 4 c )
    [0368] 化合物 （ 3 c ) ( 2.5g) を用 い、 それ以外は化合物- ( 4 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 4 c ) ( 1.7g，収率 70.2%) を得た。
    [0369] I R： 化合物 （ 4 a ) と 同様
    [0370] - NMR(300MHz) δ TMS CDC13：
    [0371] 0.02(9H, s，- SiMe3) ,
    [0372] 0.85- 0.98(11H, m, - Me，- CH2TMS)，
    [0373] 1. 19- 1.90 (68H, m， - CH2 -）， 2.22- 2.47(4H, m, - C0CH2 -），
    [0374] 3.10〜 3.26 (IH, m, H - 1 ) ,
    [0375] 3.26- 3.39 (IH, m, H-5) ,
    [0376] 3.50〜 3.94(6H， m， H - 1， H - 4， H2- 6， - 0 CH2TMS)
    [0377] 4.08- 4.20 (2H, m, H-2, >CH0SEM) ,
    [0378] 4.64〜 .97 (4H， m， H - 3, - 0CH20 -， >CH0C0-)，
    [0379] 6.15〜 6.48(lH,m,NH)
    [0380] (第 4 工程）
    [0381] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 3 — ^一 { ( 2 R S： 一 2 —へキサデカ ノ ィ ルォキシ ドデカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — ^ 一 フ エ ノ キ シ ホ ス ホ リ ル ー 2 — [ ( 3 R S ) 一 3 — { 2 一 （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シメ ト キシ } へキサデカ ナ ミ ド ] — 一グルシ ト ール； （化合物 5 c )
    [0382] 化合物 （ 4 c ) ( 1.7g) を用 い、 それ以外は化合物 （ 5 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 ィヒ合物 （ 5 c ) ( 1.3g,収率 68.0 ) を得た。
    [0383] I R : 化合物 （ 5 a ) と 同様
    [0384] -證（300MHz) S TMS CDC :
    [0385] 0.03(9H, s, -SiMe3) ,
    [0386] 0.87- 0.99 (llH, m,-Me,-CH2TMS),
    [0387] 1.19〜 1.88 (68H, m, - CH2 -），
    [0388] 2.27- 2.68(4H, m, -C0CH2-) ,
    [0389] 3.20- 3.37(lH,m,H-l),
    [0390] 3.51- 3.82(3H, m, H-5, -OCH^CHzTMS) , 3.82~ 3.99 ( 1H， m， >CHOSEM) ,
    [0391] 4.11~ 4.60(5H, m,H-l,H-2, H-4, H2-6)
    [0392] 4.60- 5.00 (3H, m，- 0CH20 -， >CH0C0-) ,
    [0393] 5.09~ 5.25 (IH, m, H-3) ,
    [0394] 6.05- 6.65 (IH, m, NH)，
    [0395] 7.16~ 7.41 (5H， m, Ph)
    [0396] (第 5 工程）
    [0397] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — へキサデカ ノ ィ ルォ キ シ ドデカ ノ ィ ル } - 2
    [0398] 一 { ( 3 R S ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シへキサデ力 ナ ミ ド } 一
    [0399] 4， 6 — _ — フ エ ノ キ シホ ス ホ リ ル ー 一 グル シ ト ール ； (化合物 6 c )
    [0400] 化合物 （ 5 c ) ( 1.4g) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 6 a ) の製造 と 同様の操作 を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 6 c ) ( 1.2g，収率 99, 1¾) を得た。
    [0401] I R : ィヒ合物 （ 6 a ) と 同様
    [0402] - NMR(300MHz) S TMS CDC13：
    [0403] 0.88(9H, each t, J=6.3Hz, -Me3) ,
    [0404] 1.19〜 1.92 (68H, m, -CH2-) ,
    [0405] 2.20- 2. 6 (4H， m， - C0CH2 -），
    [0406] 3.22- 3.41 (IH, m, H-1) ,
    [0407] 3.53~ 4.56 (7H, m, H-1 , H-2, H-4, H-5, H2-6, >CH0H) ,
    [0408] 4.74〜 4.90 (IH, m, >CH0C0) ,
    [0409] 5.18- 5.31 ( IH, m, H-3) , 6.22- 6.83 ( 1H, m, NH) ,
    [0410] 7.12~ 7.41 (5H, m, Ph)
    [0411] (第 6 工程）
    [0412] ィ匕合物 （ 6 c ) ( 210mg) を用 いた点 を 除 き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な っ て、 化合物 （ C ) ( 140mg，収率 72.6%) を得た。
    [0413] 1 H - N M R： ベ ン ゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。
    [0414] 融点： 124- 127 °C (decomp)
    [0415] IR(f i lm) cm -1：
    [0416] 3586, 2926, 2856, 1738, 1638, 1257 実施例 4
    [0417] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ 一 2 — デォ キ シ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ド デシルへキサデカ イ ル } 一
    [0418] 4, 6 — ^一ヒ ド ロ キ シホ スホ リ ル— 2 — { ( 3 ） 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカナ ミ ド } 一 ー グルシ ト ール； （化合物 D )
    [0419] (第 2 工程）
    [0420] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キシ ー 3 ^ - { ( 2 R S ) 一 2 - ドデシ ルへキサデカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — 0—イ ソ プ 口 ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ド ] 一 D —グル シ ト ー ル； （化合物 3 d )
    [0421] 実施例 1 の第 1 工程で得 ら れた化合物 （ 2 a ) ( 1.6g) お よ び （ ) 一 2 — ドデシルへキサ デカ ン酸 （ 1.9g) を 用 い た 点 を 除き、 化合物 （ 3 a ) 製造 と 同様の操作を 行な う こ と に よ り、 不定形化合物 （ 3 d ) ( 2.5g,収率 90%) を 得 こ。
    [0422] IR ( f i lm)cm -1：
    [0423] 3480, 2900, 1720, 1655, 1530, 1460, 1370
    [0424] !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC ：
    [0425] 0.03(9H, s， Me3Si )，
    [0426] 0.83- 0.94(11H, m, -CH2 TMS , -Me ) ,
    [0427] 1. 12- 1.75 (68H, m, - CH2 -），
    [0428] 1.32- 1.43 (6H， each s， CMe2),
    [0429] 2. 15 - 2.40 (3H, m, -C0CH2-, -C0CHO ,
    [0430] 3.02~ 3.98(8H, m, H2-l, H-4, H-5, H2-6, -OCH^CHzTMS) , 4. 15- 4.22 (2H, m, H-2, >CH-0SEM ) ,
    [0431] 4.65(2H, s， - 0 - CH2 - 0 -），
    [0432] 4.92( 1H， t, J = 9.6Hz， H - 3) ,
    [0433] 6. 18( 1H, d, J=7. 1Hz, NH)
    [0434] (第 3 工程）
    [0435] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — _ — { ( 2 R S ) — 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 R ) 一 3 一 { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール； （化合物 4 d )
    [0436] 化合物 （ 3 d ) ( 1.9g) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 4 a ) の製造 と 同様の操作を 行な っ た。 こ れ に よ つ て、 不定形化合 物 （ 4 d ) ( 1.2g，収率 64.8%) を 得た。
    [0437] I R、 nu j 01 ) cm -1：
    [0438] 3500- 3300, 1740, 1640， 1545
    [0439] iH- NMR(300MHz) δ TMS CDC"：
    [0440] 0.02(9H, s, Me3Si) ,
    [0441] 0.80〜 1.00(llH，m, - CH2 TMS，- Me )，
    [0442] 1.10- 1.71 (68H, m， - CH2 -），
    [0443] 2.12- 2.50(3H, m, - C0CH2_，- COCH < ) ,
    [0444] 3， 13(1H, t, J=10.3Hz, H-1) ,
    [0445] 3.26- 3.37 (IH, m, H-5) ,
    [0446] 3.51- 3.99 (6H, m, H-1, H-4, H2-6, -CH^CH2TMS) ,
    [0447] 4.01- .20 (2H, m, > CH - OSEM , H - 2)，
    [0448] 4.67(2H， s, +CH2 - 0 -），
    [0449] 4.84(1H， t， J=10.2Hz, H-3)，
    [0450] 6.22(1H, d, J = 7.3Hz， NH)
    [0451] (第 4 工程）
    [0452] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ 一 2 — デォ キシ ー 3 — ^一 { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } — 4, 6 — 一 フ エ ノ キ シホスホ リ ルー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チ ル シ リ ル） エ ト キ シメ ト キ シ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 一 グルシ ト ール； （化合物 5 d )
    [0453] 化合物 （ 4 d ) ( 1. lg) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 5 a ) の製造と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 不定形 化合物 （ 5 d ) ( 893mg,収率 74.8%) を 得た。
    [0454] IR(f i lm)cm-1：
    [0455] 3318，2924, 2856, 1742, 1657，1595， 1468, 1379, 1205， 963, 690
    [0456] -隠（300MHz) 8 TMS CDC13：
    [0457] 0.06(9H, s， -Me3Si) ,
    [0458] 0.71- 1.04(11H, -CH2TMS, -Me) ,
    [0459] 1. 14~ 1.66 (68H, m, - CH2 -），
    [0460] 2.20〜2.50 (3H，m，- C0CH2 -， - COCHく），
    [0461] 3. 11~ 3.30 (1H, m, H-l ) ,
    [0462] 3.54- 3.80 (3H, m, H-5, -CH2CH2TMS) ,
    [0463] 3.89~ 4.00(lH, m, >CH-0SEM) ,
    [0464] 4· 11〜 4· 58(5H, m，H - 1, H - 2， H - 4，H2 - 6)，
    [0465] 4.70(2H, s, - 0 - CH2 - 0- )，
    [0466] 5. 10, 5. 16( 1H, each t, J = 9.6Hz, J = 9.6Hz, H-3) ,
    [0467] 6.26, 6.33 ( 1H, each d, J = 7. 1Hz, J = 7.2Hz, NH) ,
    [0468] 7. 13~ 7.46 (5H, m, Ph)
    [0469] (第 5 工程）
    [0470] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — _ — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ イ ル } - 2 - { ( 3 R ) - 3 - ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4， 6 — — フ エ ノ キ シ ホ ス ホ リ ル ー D — グルシ ト ール； （化合物 6 d )
    [0471] 化合物 （ 5 d ) ( 758mg) を用 いた点を 除き、 ィヒ合物 （ 6 a ) の製造 と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 不定形 化合物 （ 6 d ) ( 758mg, 96.7¾) を得た。
    [0472] I R ( nu j o 1 ) cm- 1：
    [0473] 3586 - 3366, 1736, 1640, 1539, 1164, 1048
    [0474] ^-NMROOOMHz) 8 TMS CDC" :
    [0475] 0.88(9H, t, J=6.2Hz, - Me),
    [0476] 1.09〜 1.56 (68H， m, - CH2 -），
    [0477] 2· 10~ 2.50 (3H, ια， - C0CH2 -， - COCHく），
    [0478] 3.06〜 3.29 (2H, m, H-1, OH) ,
    [0479] 3.51- 3.62, 3.67~ 3.79(1H, each m, H-5) ,
    [0480] 3.87- 3.99 (IH, m, >CH-0H)，
    [0481] 4.07~ 4.56 (5H, m, H-1, H-2, H-4, , H2-6) ,
    [0482] 5.06, 5.13(1H, each t, J=10.5Hz, J=9.9Hz, H-3) , 6.20, 6.28( IH, each d，J=6.9Hz，J=5.7Hz, NH)，
    [0483] 7.10〜 7.44(5H, m, Ph)
    [0484] (第 6 工程）
    [0485] ィ匕合物 （ 6 d ) ( 50mg) を用 い た点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 S色粉末化合物 ( D ) を （ 38mg，収率 83%) 得た。
    [0486] 1 H - N M R： ベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。
    [0487] 融点 = 151.0~ 152.0°C (decomp)
    [0488] IR(f i lm)cm -1：
    [0489] 2924, 2856, 1736, 1649, 1543, 1247, 実施例 5
    [0490] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — ー
    [0491] { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデシ ルォ ク タ デカ イ ル } 一
    [0492] 2 - { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ドデカ ナ ミ ド } 一
    [0493] 4， 6 — _Q— ヒ ド ロ キ シ ホ スホ リ ルー ー グル シ ト 一 ル； （化合物 E )
    [0494] (第 2 工程）
    [0495] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キ シ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) — 2 — ドデシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — —イ ソ プ 口 ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チソレ シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカナ ミ ド ] 一 一 ダルシ ト ール； （化合物 3 e )
    [0496] 実施例 2 の第 1 工程で得 ら れた化合物 （ 2 b ) ( l.Og) お よ び （ ) 一 2 — ドデシルォ ク タ デカ ン酸 （ 853mg) を 用 い た 点 を 除き、 ィヒ合物 （ 3 a ) 製造 と 同様の操作 を行な う こ と に よ り、 化合物 （ 3 e ) ( 1.2g，収率 67, 1 ) を 得た。
    [0497] I R : 化合物 と （ 3 d ) 同様
    [0498] 1 H - N M R： ィ匕合物 （ 3 d ) と 同様
    [0499] (第 3 工程）
    [0500] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ一 3 — 一 { ( 2 R^S ) — 2 — ドデシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 R ) 一 3 一 { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカ ナ ミ ド ] _ D — グルシ ト ール； （化合物 4 e ) 化合物 （ 3 e ) ( 1.2g) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 4 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 4 e ) ( 838mg,収率 71.7%) を 得だ。
    [0501] I R : 化合物 （ 4 d ) と 同様
    [0502] 1 H - N M R： ィヒ合物 （ 4 d ) と 同様
    [0503] (第 4工程）
    [0504] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — ^— { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルォ ク タ デカ イ ル） 一 4， 6 — _Q—フ エ ノ キ シ ホス ホ リ ル ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } ドデカ ナ ミ ド ] 一 D— グル シ ト ール； （化合物 5 e )
    [0505] 化合物 （ 4 e ) ( 200mg) を用 いた点を 除き、 ィ匕合物 （ 5 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 5 e ) ( 177mg，収率 78.2%) を 得た。
    [0506] I R : ィヒ合物 （ 5 d ) と 同様
    [0507] 1 H - N M R： ィヒ合物 （ 5 d ) と 同様
    [0508] (第 5 工程）
    [0509] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルォ ク タ デカ イ ル） 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キシ ド デ力 ナ ミ ド } - 4, 6 — _Q—フ エ ノ キ シホ ス ホ リ ルー ー グルシ ト ール； （化合物 6 e )
    [0510] 化合物 （ 5 e ) ( 177mg) を用 いた点を 除き、 ィ匕合物 （ 6 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 ィ匕合物 （ 6 e ) ( 133mg,収率 85.8%) を 得た。
    [0511] I R： 化合物 （ 6 d ) と 同様
    [0512] 1 H - N M R： ィヒ合物 （ 6 d ) と 同様
    [0513] (第 6 工程）
    [0514] ィ匕合物 （ 6 e ) ( 50mg) を用 い た点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 化合物 ( E ) ( 36mg,収率 78.5¾) を得た。
    [0515] 1 H - N M R： ベ ンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。
    [0516] 融点： 154.5~ 155.5°C (decomp)
    [0517] I R : 化合物 （ D ) と 同様 実施例 6
    [0518] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — _ — { ( 2 R S ) - 2 - デシル ォ ク タ デカ イ ル } 一 2 — デォキ シ ー 2 —
    [0519] { ( 3 R S ) 一 3 — ヒ ド ロ キシ へキサデ力 ナ ミ ド } 一 4， 6 — — ヒ ド ロ キ シホ ス ホ リ ル 一 一 グル シ ト ー ル； （化合物 F )
    [0520] (第 2 工程）
    [0521] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — ^一 { ( 2 R S ) 一 2 —デシル ォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 —デォ キシ ー 4, 6 — 一イ ソ プ 口 ピ リ デン一 2 — [ ( 3 R__S ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } へキサ デカ ナ ミ ド ] 一 D — グ ル シ ト ール； （化合物 3 f )
    [0522] 実施例 3 の第 1 工程で得 ら れた化合物 （ 2 c ) ( l.Og) お よ び （ ) 一 2 —デシルォ ク タ デカ ン酸 （ 724mg) を用 いた点 を 除き、 化合物 （ 3 a ) の製造 と 同様の操作を行な う こ と に よ り、 化合物 （ 3 f ) ( 822mg,収率 48.6%) を得た。
    [0523] I R : 化合物 （ 3 d ) と 同様
    [0524] 1 H - N M ：
    [0525] 一 C H 2— の積分値以外化合物 （ 3 d ) と 同様
    [0526] (第 3 工程） - 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — 一 { ( 2 J _S. ) 一 2 —デシル ォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 —デォキシ ー 4， 6 — ー フ エ ノ キ シホ スホ リ ルー 2 — [ ( 3 R S ) - 3 - { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キシ } へキサデカナ ミ ド ] 一 一 グルシ ト ール； （化合物 4 f )
    [0527] 化合物 （ 3 f ) ( 822mg) を用 いた点を 除き、 ィ匕合物 （ 4 a ) の製造 と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 4 f ) ( 565mg,収率 76.6%) を 得た。
    [0528] I R : ィ匕合物 （ 4 d ) と 同様
    [0529] 1 H - N M R：
    [0530] 一 C H 2— の積分値以外化合物 （ 4 d ) と 同
    [0531] (第 4 工程）
    [0532] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 —デシル ォ ク タ デカ イ ル } — 2 — デォキ シ ー 2 — [ ( 3 R S ) — 3 一 { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } へキ サ デカ ナ ミ ド ] ー卫 — グルシ ト ール； （化合物 5 f )
    [0533] 化合物 （ 4 f ) ( 200mg) を 用 いた点 を 除き、 ィヒ合物 （ 5 a ) の製造 と 同様の操作を お こ な う こ と に よ り、 化合物 （ 5 f ) ( 184mg，収率 81.6 ) を 得た。
    [0534] I R : 化合物 （ 5 d ) と 同様
    [0535] 1 H - N M R：
    [0536] 一 C H 2— の積分値以外化合物 （ 5 d ) と 同様
    [0537] (第 5 工程）
    [0538] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3 — — { ( 2 R S ) 一 2 —デシ ル ォ ク タ デカ イ ル） 一 2 —デォキ シー 2 — { ( 3 R S ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シへキサデ力ナ ミ ド } 一 4， 6 — —フ エ ノ キ シホス ホ リ ルー卫ー グルシ ト ール； （化合物 6 f )
    [0539] 化合物 （ 5 f ) ( 184mg) を用 いた点 を 除き、 ィ匕合物 （ 6 a ) の製造 と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 ィヒ合物 （ 6 f ) ( 145mg，収率 89.7%) を 得た。
    [0540] I R： 化合物 （ 6 d ) と 同様
    [0541] 1 H - N M R：
    [0542] 一 C H 2— の積分値以外化合物 （ 6 d ) と 同様
    [0543] (第 6 工程）
    [0544] ィ匕合物 （ 6 f ) ( 50mg) を 用 い た点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造 と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 化合物 ( F ) ( 31mg，収率 60.0¾) を 得た。 i H - N M R： ベ ン ゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。
    [0545] 融点： 159.7~ 161. °C (decomp)
    [0546] I R : 化合物 （ D ) と 同様 実施例 7
    [0547] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キ シ ー 4， 6 — — ヒ ド ロ キ シホス ホ リ ルー 2 — { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一' 3 — 0 — { ( 3 R ) 一 3 —テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキシテ ト ラ デカ ノ ィ ル } ー ー グル シ ト ール； （化合物 G )
    [0548] (第 2 工程）
    [0549] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ一 4， 6 — 一イ ソ プ 口 ピ リ デン ー 3 — — { ( 3 R ) 一 3 — テ ト ラ デカ ノ ィ ル ォキ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 ） 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ 卜 キ シ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 一 グルシ ト ー ル； （化合物 3 g )
    [0550] 実施例 1 の第 1 工程で得た化合物 （ 2 a ) ( 1.38g) 及び （ ) 一 3 —テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキ シテ ト ラ デカ ン酸 （ 1.12g) を 用 いた点を 除き、 化合物 （ 3 a ) 製造と 同様の操作 を行な う こ と に よ り、 不定形化合物 （ 3 g ) (2.02，収率79.6 ) を得た。
    [0551] [ a ]D：+Ο.05° (c=l.25, CHC13)
    [0552] IR(f i lm)cm -1：
    [0553] 3316, 2926, 2858, 1738, 1647, 1543， 851， 835 !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC13 :
    [0554] 0.02(9H, s， SiMe3 ) ,
    [0555] 0.78- 0.98(11H, m, -Me, -CH2TMS) ,
    [0556] 1.08~ 1.66 (62H, m, - CH2 -），
    [0557] 1.33， 1.46(6H, each s,〉CMe2)，
    [0558] 2. 17~ 2.39 (4H, m，- C0CH2 -），
    [0559] 2.47- 2.65 (2H, AB part of ABX, JAB=32.2Hz,
    [0560] JAX = 7.2Hz, JBX = 9.5Hz, -NHCOCH^-) , 3. 10( 1H， t， J = 9.9Hz, H - 1) ,
    [0561] 3.16~ 3.28 (lH, m, H-5);
    [0562] ' 3.49~ 3.94(6H, m, H-l, H-4, H2-6, CH^CH^MS) ,
    [0563] 4.02~ 4.20 (2H, m, H-2, >CH0SEM) ,
    [0564] 4.62~ 4.68(2H, AB, JAB = 13. 1Hz, -0CH20-) ,
    [0565] 4.89(1H, t, J=iO. Hz, H-3) ,
    [0566] 5.09- 5.20 ( IH, m, -C0CH2CHC0) ,
    [0567] 6.22( IH, d， J = 6.3Hz, NH)
    [0568] (第 3 工程）
    [0569] 1, 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — 0 — { ( 3 R ) 一 3 — テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } - 2 - C ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー卫ー グルシ ト ール
    [0570] ； (化合物 4 g )
    [0571] 化合物 ( 3 g ) ( Δ ' .0g) を 用 いた点 除 き、 ィ匕合物 ( 4 a ) の製造 と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作を 行な う こ と に よ つ て、 不定形化合物 （ 4 g ) ( 1.6g,収率 84.2%) を得た。
    [0572] [ a ]D :+5.55° (c=l.25， CHC13)
    [0573] I R ( f i lm) cm-1：
    [0574] 3580~ 3190， 2922，2856， 1736，1651, 1551, 861，835 - R(300MHz) S TMS CDC13 :
    [0575] 0.02(9H, s， SiMe3) ,
    [0576] 0.80- 1.00 ( 11H, m, -Me, -CH2TMS) ,
    [0577] 1. 12〜 1.71 (62H, m, - CH2 -），
    [0578] 2.24~ 2· 41 (4H, m，- C0CH2 -），
    [0579] 2.53(2H, d, J=5.4Hz, -NH, -COCH^-) ,
    [0580] 3. 11 (1H, t, J = 10.8Hz， H - 1)，
    [0581] 3.26- 3.38 (1H， m, H - 5)，
    [0582] 3.43- 4.21 (8H, m, H-l, H-2, H-4, H2-6, -¾CH2TMS,
    [0583] >CH0SEM) ,
    [0584] 4.70 - 4.63 (2H, AB, JAB = 14.5Hz, -0CH20-) ,
    [0585] 4.81 (1H, t, J=10.3Hz, H - 3)，
    [0586] 5.05- 5. 17(1H, m， >CHC0-) ,
    [0587] 6.40(1H, d, J=7.0Hz, H)
    [0588] (第 4 工程）
    [0589] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 4， 6 — — フ エ ノ キ シホ ス ホ リ ルー 3 — 0 — { ( 3 ） 一 3 — テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキ シ テ ト ラ デカ メ イ ル） - 2 - [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キシ } テ ト ラ デ カ ナ ミ ド ] 一 D — グルシ ト ール； （化合物 5 g ) 化合物 （ 4 g ) ( 1.02g) を 用 いた点 を 除き、 ィヒ合物 （ 5 a ) の製造 と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作を 行な う こ と に よ つ て、 不定形化合物 （ 5 g ) を得た。
    [0590] IR ( f i lm) cm -1：
    [0591] 3586, 2926, 1744, 1667, 1539, 1466, 1379
    [0592] - NMR(300MHz) δ TMS CDC13：
    [0593] 0.11, 0.02(9H, each s, - SiMe3)，
    [0594] 0.81- 1· 00(11, m, - Me, - CH2TMS)，
    [0595] 1· 12~ 1.67 (62H, m, -C^2-)，
    [0596] 2.20- 2.66 (6H， m， - C0CH2 -），
    [0597] 3.08〜 3.28(1H, m, H-3) ,
    [0598] 3.50- 3.79 (3H, m, H-5, -CH^CHaTMS) ,
    [0599] 3.81- 3.97(1H, m, >CH0SEM)，
    [0600] 4.05~ 4.55 (5H, m, H-l , H-2, H-4, H2-6) ,
    [0601] 4.61- 4.79 (2H， m, - 0CH20 -），
    [0602] 5.01- 5.28(2H, m, H-3, >CH0C0)，
    [0603] 6.40- 6.51 (1H， m， NH) ,
    [0604] 7.24~ 7.45 (5H， m, Ph)
    [0605] (第 5 工程）
    [0606] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 ー ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4， 6 — 一フ エ ノ キ シ ホ ス ホ リ ル一 3 — _Q — { ( 3 R ) 一 3 — テ ト ラ デカ ノ ィ ル ォ キ シ テ ト ラ デカ ノ イ ソレ } ー卫ー グル シ ト ー ル
    [0607] ； (化合物 6 g ) 化合物 （ 5 g ) ( 821mg) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 6 a ) の製造 と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作の結果、 不定形化 合物 （ 6 g ) ( 320mg，収率 44.2%) を得た。
    [0608] I ( f i lm) cm"1：
    [0609] 3586, 1742, 1651, 1543, 1168, 1052
    [0610] - NMR(300MHz) δ TMS CDC13：
    [0611] 0.88(9H, t, J=5.0Hz, Me)，
    [0612] 1. 18- 1.70 (62H, m, - CH2 -），
    [0613] 2. 20~ 2, 63 (6H，DI，- C0CH2 -），
    [0614] 3. 18〜 3.42(2H, m, H-1, OH)，
    [0615] 3.51- 3.62, 3.70- 3.80 (1H, each m, H - 5)，
    [0616] 3.83~ 3.96(1H, m, >CH0H),
    [0617] 4.02~ 4.57(5H, m, H-l, H-2 , H-4 , H2 -6 ) ,
    [0618] 5.04- 5.21 (2H, m, H-3 , > CH0C0) ,
    [0619] 6.67, 6.77( 1H, each d, J=6.8Hz, J=4.9Hz, NH) ,
    [0620] 7. 14- 7.43(5H, m, Ph)
    [0621] (第 6 工程）
    [0622] 化合物 （ 6 g ) ( lOOmg) を用 いた点 を除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 白色粉末化合物 ( G ) ( ，収率 97.7%) を 得た。
    [0623] 1 H - N M R： ベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。
    [0624] [ a ]D： - 1.55° (c = l. 1， CHC13 :Me0H=l： 1)
    [0625] 融点： 274. 1~ 277.9°C (decomp) IR(f i lm) cm"1：
    [0626] 2858, 1719, 1651, 1462 実施例 8
    [0627] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ一 4， 6 — _Q— ヒ ド ロ キ シホス ホ リ ルー 2 — { ( 3 ^ ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 3 — 0 — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘ プタ デカ ノ ィ ル } ー卫ー グル シ ト ール ； (化合物 H )
    [0628] (第 2 工程）
    [0629] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キシ一 4, 6 — _ ^一イ ソ プ 口 ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シメ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 3 — — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } - Ό - グルシ ト ール； （化合物 3 h )
    [0630] 実施例 1 の第 1 工程で得 ら れた化合物 （ 2 a ) ( 3.0g) お よ び （ R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプ タ デカ ン酸 （ 2.0 g) を用 い た点 を 除き、 化合物 （ 3 h ) の製造と 同様の操作 を行な う こ と に よ り、 不定形化合物 （ 3 h ) ( 4. 12g，収率 91%) を 得た。
    [0631] IR(f i lm)cm -1：
    [0632] 3320, 2900, 1735, 1645, 1545, 1470, 1383
    [0633] !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC :
    [0634] 0.03(9H, s, Me3Si ) ,
    [0635] 0.86~ 0.97(11H, m， - CH2TMS，- Me) , 1.18- 1.60 (66H， m, - CH2 -），
    [0636] 1.36, 1. 7(6H, each s, CMe2 ) ,
    [0637] 1.85(1H, m， - CHく），
    [0638] 2.20- 2.40 (4H, m, -CH2C0-) ,
    [0639] 3.10- 4.00 (8H, m， H2 - 1， H - 4, H - 5, H2 - 6, - 0 - C|LaCH2TMS)，
    [0640] 4.16(2H, m， H - 2， -CH-OSEM) ,
    [0641] 4.66, .68(2H, AB, JAB=6.9Hz, -0CH20-) ,
    [0642] 4.94( IH, t, J = 9.6Hz， H-3)，
    [0643] 6.27( IH, d, J=7.0Hz, NH)
    [0644] (第 3 工程）
    [0645] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 一 { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キシメ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー 3 — 0 — { ( 3 K^S ) 一 3 — ゥ ンデシルへ プタ デカ ノ ィ ル } ー卫 ー グルシ ト ール； （化合物 4 h ) 化合物 （ 3 h ) ( 2.7g) を 用 いた点を 除き、 化合物 （ 4 a ) の製造 と 同様の操作を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 不定形 化合物 （ 4 h ) ( 1.84g，収率 91%) を得た。
    [0646] IR(f i lm)cm -1：
    [0647] 3600 - 3100, 2900, 1720, 1650, 1540, 1463, 1380 !H-NMROOOMHz) 8 TMS CDC13：
    [0648] 0.02(9H, s, - SiMe3) ,
    [0649] 0.85〜 0.96(llH，m， -CH2 TMS , -Me ) ,
    [0650] 1.10~ 1.65 (66H， m， - CH2 -），
    [0651] 1， 85( IH, m， - CHく）， 2.20- 2. 0 (4H, m，- C0CH2 -），
    [0652] 2.65( IH, brs， -OH) ,
    [0653] 3.13( IH, t, J=10.0Hz, H-1) ,
    [0654] 3.32( IH, m, H - 5) ,
    [0655] 3.52- 3.95(6H, m, H-1, -CH2-CH2TMS, H-4, H2-6) , 4.0~ 4.17(2H, m, H-2, -CH-OSEM) ,
    [0656] 4.63,4.69(2H,AB, J=7.0Hz, -0CH20-) ,
    [0657] 4.85(1H, t, J=9. Hz, H-3) ,
    [0658] 6.29 ( IH, d, J=7.3Hz, H)
    [0659] (第 4 工程）
    [0660] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 4， 6 — _2— フ エ ノ キ シ ホ ス ホ リ ル一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チ ルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 3 — 0 - { ( 3 R_^. ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 卫 — グル シ ト ール； （化合物 5 h )
    [0661] 化合物 （ 4 h ) ( 1. lg) を用 いた点を 除き、 ィヒ合物 （ 5 a ) の製造と 同様の操作 を行な っ た。 こ の操作に よ っ て、 不定形 化合物 （ 5 h ) ( 1.0 収率80.5 ) を 得た。
    [0662] IR(f i lm)cm -1：
    [0663] 3308, 2926, 1744, 1659, 1595, 1466, 1707, 1379, 944, 665 !H-NMROOOMHz) 8 TMS CDC13：
    [0664] 0.02(9H, s, -SiMe3 )，
    [0665] 0.80~ 0.99(11H, m - Me，- CH2TMS)，
    [0666] 1.11 - 1.60 (66H， m， - CH2 -）， 1.69- 1.90 ( 1H， m，〉CH -），
    [0667] 2.14- 2.41 (4H, m, -C0CH2-) ,
    [0668] 3.08- 3.27(1H, m, H-1) ,
    [0669] 3.50 - 3.77 (3H, m, H-5, -CHiCH2TMS) ,
    [0670] 3.81- 3.92(1H, m, >CH0SEM) ,
    [0671] 4.04~ 4.54(5H, m, H-1, H-2, H-4, H2-6) ,
    [0672] 4.61-4.72(2H, m, -0CH20-) ,
    [0673] 5.02〜 5.18(1H, m, H-3) ,
    [0674] 6.29, 6.36(1H, each d, J=7.5Hz, J=4.9Hz, NH)
    [0675] 7.10〜 7.40(5H,m,Ph)
    [0676] (第 5 工程）
    [0677] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 マ ヒ ド ロ キ シ テ ト ラデカナ ミ ド } 一 4, 6 — 一フ エ ノ キ シ ホス ホ リ ル ー 3 — — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルへ プタ デカ ノ ィ ル } ー卫ー グルシ トール； （化合物 6 h ) 化合物 （ 5 h ) ( 1.0g) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 6 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 ィヒ合物 （ 6 h ) ( 751mg，収率 86.0¾) を 得た。
    [0678] IR(f i lm) cm-1：
    [0679] 3586, 3296, 1742, 1651, 1543, 1168, 1052
    [0680] -瞧（300MHz) S TMS CDC":
    [0681] 0.88(9H, t, J=6. Hz, -Me),
    [0682] 1. 〜 1.52(66H, m, - CH2 -），
    [0683] 1.70~ 1.90(lH,m, >CH-), 2. 〜 2.45 (4H, m, -C0CH2) ,
    [0684] 3.13- 3.31 (lH，m，H-l)，
    [0685] 3.52- 3.64, 3.69~ 3.79(1H, each m，H - 5)，
    [0686] 3.85- 3.99 ( 1H， m， >CH0H) ,
    [0687] 4.08~ 4.57(5H, m>H-l,H-2, H-4, H2-6) ,
    [0688] 5· 10〜 5· 29 (1H, m, H-3) ,
    [0689] 6.27, 6.39(1H, each d, J=7.1Hz, J=7.3Hz, NH)
    [0690] 7.11〜 7.42(5H, m, Ph)
    [0691] (第 6 工程）
    [0692] 化合物 （ 6 h ) ( lOOmg) を 用 い た点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 白色粉末 （ H ) ( 38mg,収率 82.7¾) を得た。
    [0693] 1 H - N M R： ベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全に消失 し た。
    [0694] 融点： 153.2- 156.3°C (decomp)
    [0695] IR (f i 1 m) cm"1：
    [0696] 2922, 1649, 1543, 1460 実施例 9
    [0697] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ 一 3 — _Q— （ 2 — ドデシ ルテ ト ラ デカ ノ ィ ル） 一 4, 6 — — ヒ ド ロ キ シ ホス ホ リ ルー 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー卫 — グルシ ト —ル； （化合物 I ) (第 1 工程）
    [0698] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ 一 4， 6 — 一 イ ソ プ ロ ピ リ デン ー 2 —テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー卫ー グルシ ト ール ； (化合物 2 i )
    [0699] テ ト ラ デカ ン酸 （ 2.3g) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 2 a ) の製造 と 同様の操作を行な う こ と に よ り、 ィヒ合物 （ 2 i ) を 得た。
    [0700] [ ]D：- 9.4° (c = 1.01， CHC13)
    [0701] 融点： 108.0〜： 109.0°C
    [0702] IR(f i lm) cm"1：
    [0703] 3308, 2922, 2854, 1647, 1547, 1468
    [0704] -讓（300MHz) S TMS CDC" :
    [0705] 0.88(9H， t, J = 6.7Hz, Me) ,
    [0706] _ 1.16~ 1.38 (20H, iu, - CH2 -） ,
    [0707] 1.43, 1.52(6H, each s, >CMe2),
    [0708] 1.57- 1.69 (2H, m，- COCH !^ -），
    [0709] 2.14- 2.28(2H, m, -C0CH2-) ,
    [0710] 3.18( IH, t， J=10.8Hz, H-l) ,
    [0711] 3.11~ 3.22(1H, m, H-5) ,
    [0712] 3.47- 3.63 (2H, m, H-l,H-4) ,
    [0713] 3.72(1H, t, J=10.6Hz, H-6)，
    [0714] 3.90( IH, dd, J = 5. Hz, J=10.8Hz, H-6) ,
    [0715] 3.94~ 4.08(lH， m，H-2) ,
    [0716] .丄 O、JLH, dd, J =δ . ^ , J= 10.9Hz , K-3 ) ,
    [0717] 5.54(1H, d， J = 6.6Hz, NH) (第 2 工程）
    [0718] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — ^一 （ 2 — ド デ シルテ ト ラ デカ ノ ィ ル） 一 4, 6 — 0 — イ ソ プ ロ ピ リ デン 一 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー ー グル シ ト ール
    [0719] ； (化合物 3 i )
    [0720] 化合物 （ 2 i ) ( 833mg) お よ び 2 — テ ト ラ デシ ル ドデカ ン酸 ( 776mg) を用 いた点 を 除き、 化合物 （ 3 a ) の製造 と 同様の 操作 を行な う こ と に よ り、 化合物 （ 3 i ) ( 1.3g，収率 84.0¾) を得た。
    [0721] [ ]D :-8.5° (c=l.27, CHC13)
    [0722] 融点： 52.8~ 54.0°C
    [0723] IR(f i lm)cm -1：
    [0724] 3298, 2922, 2854, 1734, 1649, 1545, 1468
    [0725] AH-NMR(300MHz) δ TMS CDC13：
    [0726] 0.88(9H, t, J=6.7Hz, Me) ,
    [0727] 1. 10- 1.65 (66H， m, - CH2 -），
    [0728] 1.35， 1.47(6H, each s, >CMe2) ,
    [0729] 2.09(2H, t, J=7.7Hz, -C0CH2-),
    [0730] 2.26~ 2.42(1H, m， COCHく），
    [0731] 3.12( 1H, t， J=10. OHz, H - 1) ,
    [0732] 3.20- 3.32 (lH, m, H-5) ,
    [0733] 3.65- 3.79(2H, m, H-l, H-6) ,
    [0734] 3.92~ (lH, dd, J=5.2Hz, J=10.7Hz, H-6) ,
    [0735] 4.06~ 4.27(2H, m, H-4, H-2) ,
    [0736] 4.92(1H, t, J=9.7Hz，H - 3)， 5.89(1H, d, J=6.9Hz, NH)
    [0737] (第 3 工程）
    [0738] 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — _ — （ 2 — ド デ シ ルテ ト ラ デカ ノ ィ ル） 一 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー卫ー グ ル シ ト ール； （ィヒ合物 4 i )
    [0739] 化合物 （ 3 i ) ( 1.2g) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 4 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 4 i ) U. lg,収率 84.0%) を得た。
    [0740] [ a ]D：-Ο.089° (c = l.05, CHC13)
    [0741] 融点： 99.0'C
    [0742] IR(f i lmjcm"1：
    [0743] 3372, 3320, 2922, 2856, 1736, 1647, 1537, 1466
    [0744] -匪（300MHz) S TMS CDC" :
    [0745] 0.88(9H, t, J = 6.9Hz,Me),
    [0746] 1.08- 1.67 (66H, m, - CH2 -），
    [0747] 2.09(2H, t, J = 7.8Hz,-C0CH2-),
    [0748] 2.27- 2.46(1H, m, -COCHO ,
    [0749] 3.13(1H, t, J = 10.5Hz, H-1) ,
    [0750] 3.23- 3.34(1H, m, H-5) ,
    [0751] 3· 68〜 3.96 (3H, m, H-1, H2-6) ,
    [0752] 3.98- 4.19(2H,m,H-2,H-4),
    [0753] 4.89(1H, t， J = 9.7Hz, H-3) ,
    [0754] 6.07(iH, d, J=7.0Hz, NH) (第 4 工程）
    [0755] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — 一 （ 2 — ド デシルテ ト ラ デカ ノ ィ ル） 一 4, 6 — 一フ エ ノ キ シホ ス ホ リ ル ー 2 — テ ト ラ デカ ナ ミ ド ー卫 ー グルシ ト ール ； (化合物 5 i )
    [0756] 化合物 （ 4 i ) ( 969mg) を用 いた点 を 除き、 ィヒ合物 （ 5 a ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 化合物 （ 5 i ) ( 969mg，収率 84.0¾) を 得た。
    [0757] 融点： 86.4~ 87.0°C
    [0758] IR(f i lm)cm -1：
    [0759] 3380, 2918, 2854, 1738, 1669, 1595, 1493, 1468, 1379, 1301, 1207, 768
    [0760] !H-NMRCSOOMHz) δ TMS CDC13：
    [0761] 0.88(9H, t, J = 6.6Hz, Me) ,
    [0762] 1.11- 1.72 (66H， m, - CH2 -），
    [0763] 2.90(2H, t， J = 7.6Hz, - C0CH2 -），
    [0764] 2.26- 2.49 (1H, m, -COCHO ,
    [0765] 3.13, 3.19(1H, each t, J = 10.5Hz, J = 10.2Hz, H-1 ) ,
    [0766] 3.52〜 3.63, 3.67〜 3.79 (1H， each m， H-5)，
    [0767] 4.04~ 4.53 (5H, m, H-1 , H-2, H-4, H2-6) ,
    [0768] 5.03, 5.11 ( 1H, each t， J=9.9Hz， J=9.8Hz， H - 3)，
    [0769] 5.86, 5.96 ( 1H, each d, J = 6.8Hz， J = 7.0Hz， NH)，
    [0770] 7.10~ 7.41 (5H, m， Ph) (第 6 工程）
    [0771] ィ匕合物 （ 5 i ) ( 585mg) を 用 いた点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な っ て、 化合物 （ I ) ( 219mg,収率 1.0%) を得た。
    [0772] [ ]D：-Ο.39° (c=l.00， CHC13)
    [0773] 融点： 93.0~ 96.0°C
    [0774] IR(f i lm)cm-1：
    [0775] 3296, 2924, 2856, 1736, 1651 , 1543, 1468, 1379, 1257, 1178 実施例 1 0
    [0776] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キ シ ー 4, 6 — _ —ヒ ド ロ キ シ ホス ホ リ ルー 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 3 — 0 — { ( 3 R_S ) 一 3 — テ ト ラ デシルォキ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 ^一 グルシ ト ール； （化合物 J )
    [0777] (第 2 工程）
    [0778] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 4， 6 — 0—イ ソ プ 口 ピ リ デン ー 3 — 0 — { ( 3 R_S ) 一 3 — テ ト ラ デシルォ キ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 R— 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ 卜 キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 一グル シ トール； （化合物 3 j )
    [0779] 実施例 1 第 1 工程で得た化合物 （ 2 a ) (5.3g) 及び ( R S ) 一 3 — テ ト ラ デシルォキ シテ ト ラ デカ ン酸 （ 4. lg) を 用い た 点 を 除き、 化合物 （ 3 a ) 製造と 同様の操作 を 行な う こ と に よ り、 不定形化合物 （ 3 j ) ( 8. lg,収率 87.5%) を得た。
    [0780] IR(RBr) cm"1 ：
    [0781] 3308, 2926, 2858, 1734, 1647, 1547, 1466, 1371, 1251,
    [0782] 1201, 1106, 1056
    [0783] !H-NMRiSOOMHz) δ TMS CDC13：
    [0784] 0.02(9H, s, SiMe3 )，
    [0785] 0.75- 1.00 ( 11H, m, Me, -CH2TMS) ,
    [0786] 1.00- 1.61 (65H, m, - GH2 -， >CH -），
    [0787] 1.34, 1.46(each s, Me2C<) ,
    [0788] 2.19〜 2.70 (4H, m, - C0CH2 -），
    [0789] 3· 04~ 3· 96(H2 - 1, H - 4， H - 5， H2 - 6， - ClLiCH2TMS,
    [0790] - 0CH2CH2 -），
    [0791] 4.05- 4.22(2H, m, H-2, >CH0SEM) ,
    [0792] 4.57- 4.72 (2H, m, -0CH20-) ,
    [0793] 4.86- 5.00 ( 1H， m， H - 3) ,
    [0794] 6.26( 1H， d, J = 6.9Hz, NH)
    [0795] (第 3 工程）
    [0796] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 3 — _ — { ( 3 R S ) 一 3 — テ ト ラ デシルォキ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 2 —
    [0797] [ ( 3 R ) - 3 - { 2 - ( ト リ メ チル シ リ リレ） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 D— グルシ ト ール
    [0798] ； (化合物 4 j )
    [0799] 化合物 （ 3 j ) ( 8.0g) を 用 いた点を 除き、 ィヒ合物 （ 4 a ) の製造と 同様の操作を行な っ て不定形化合物 （ 4 j ) ( 6. lg ，収率 78.5%) を 得た。
    [0800] IR(RBr) cm"1：
    [0801] 3310, 2926, 2858, 1729, 1657, 1539, 1 66, 1379, 1305,
    [0802] 1251, 1158， 1104
    [0803] - NMR(300MHz) S TMS CDC13：
    [0804] 0.02(9H, m, SiMe3 ) ,
    [0805] 0.78- 1.00 ( 11H, m, Me, -CH2TMS) ,
    [0806] 1.00~ 1.70 (65H， m, - CH2 -， >CH -)，
    [0807] 2.21- 2.78(4H, m, -C0CH2-) ,
    [0808] 3.12(1H， J=10.5Hz, H-l) ,
    [0809] 3·26~ 3· 95(9H, m,H-l,H-4, H-5, H2-6, -CH^CHaTMS,
    [0810] -0CH2CH2-) ,
    [0811] 4.00〜 4.21 (2H, m, H - 2, >CH0SEM) ,
    [0812] 4.65,4.68(2H,AB, JAB=6.8Hz,-0CH20-),
    [0813] 4.71~4.90(lH,m,H-3) , 6.27~ 6.60(lH,m,NH)
    [0814] (第 4工程）
    [0815] 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 4， 6 — _ — フ エ ノ キ シホ ス ホ リ ルー 3 — 0 — { ( 3 R S ) 一 3 — テ ト ラ デシ ルォキ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 一 （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シメ ト キシ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 D — グルシ ト ール； （化合物 5 j )
    [0816] 化合物 （ 4 j ) ( l.Og) を用 いた点を 除き、 化合物 （ 5 a ) の製造と 同様の操作を お こ な う こ と に よ っ て、 不定形化合物 ( 5 j ) ( 878g,収率 77.65 を得た。
    [0817] IR(KBr) cm -1：
    [0818] 2926, 2858, 1744, 1657, 1543, 1493, 1 66, 1305, 1251 1104, 1054
    [0819] !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC 13：
    [0820] 0.02(9H， s, SiMe3 ) ,
    [0821] 0.77- 1.00(11H, m, Me, -CH2TMS) ,
    [0822] 1.00- 1.61 (65H, m, - CH2 -， >CH -），
    [0823] 2.15〜 2.72(4H, m, -C0CH2-) ,
    [0824] 3.09〜 4.55(12H， m， H2 - 1， H - 2， H - 4， H - 5, H2 - 6,
    [0825] -¾CH2TMS, -OCH^CHz-, >CH0SEM) ,
    [0826] 4.55~ 4.72(2H, m，- 0CH20 -），
    [0827] 5.01~ 5.20(1H, m,H-3),
    [0828] 6.22- 6.40 (1H, m, NH) , "
    [0829] 7.10- 7.40(5H,m, Ph)
    [0830] (第 5 工程）
    [0831] 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4, 6 — _ —フ エ ノ キ シホス ホ リ ル ー 3 — — { ( 3 R_S ) 一 3 — テ ト ラ デシル ォキ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } ー卫 ー グルシ ト ール
    [0832] ； (化合物 6 j )
    [0833] 化合物 （ 5 j ) ( 845mg) を用 いた点 を 除き、 ィヒ合物 （ 6 a ) の製造と 同様の操作を行な っ て不定形化合物 （ 6 j ) ( 710g) を 得た。 IR(RBr) cm"1：
    [0834] 3296, 2922, 2856, 1742, 1655, 1595, 1547, 1491, 1468,
    [0835] 1309, 1207， 1174
    [0836] !H-NMRCSOOMHz) 8 TMS CDC" ：
    [0837] 0.88(9H， t, J = 6. Hz, Me) ,
    [0838] 1.00- 1.63 (65H, m, - CH2 -， >CH -），
    [0839] 2.10~ 2.71 (4H， m, - COCH2 -），
    [0840] 3.18~ 4.60 (10H, m , H2 - 1 , H-2 , H-4, H-5 , H2 -6 , >CHOHl
    [0841] _OCI^CH2 -），
    [0842] 5.11〜 5.31 (3H, m, H-3) ,
    [0843] 6.40~ 6.70(1H, m, NH) , 、
    [0844] 7.11〜 7.45(5H,m,Ph)
    [0845] (第 6 工程）
    [0846] 化合物 （ 6 j ) ( lOOmg) を 用 いた点 を 除き、 化合物 （ A ) の製造と 同様の操作を行な う こ と に よ っ て、 白色粉末の化合 物 （ J ) ( ，収率93.45 を得た。
    [0847] 1 H - N M R： ベンゼ ン環上の水素のシ グナル は完全に消失 し た。
    [0848] 融点： 161~ 164'C
    [0849] IR(RBr) cm"1：
    [0850] 3272, 2924, 2854, 1740, 1647, 1543, 1468, 1363, 1259, 1176 実施例 1 1
    [0851] 2 — デ ォ キ シ ー 4, 6 — _ ー ヒ ド ロ キ シ ホ ス ホ リ ル ー 2 - { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デ カ ナ ミ ド } - 3 - 0 - { ( 2 R_^. ) ー テ ト ラ デカ ノ ィ ル ォ キ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } —卫 ー グル コ ビ ラ ノ ー ス
    [0852] ； (化合物 K )
    [0853] (第 7 工程）
    [0854] 公知の方法 （特開平 2 — 6 2 8 8 8 号公報参照） に よ り 製 造で き る 2 — デォキ シ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4一 0—ホス ホノ ー 3 — 0 — { ( 2 R_S ) 一 2 — テ ト ラ デカ ノ ィ ル ォ キ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } - Ό ー グ ル コ ビ ラ ノ ー ス （ 7 k ) ( 30mg) を、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン： ク ロ 口 ホ ルム = 1 : 1 の混合溶媒 （ 10ml) に溶解 し た。 D C C ( 5mg) を加えて 3 時間攪拌 し た後、 反応液を その ま ま セ フ ア デ ッ ク ス カ ラ ム （ L H — 2 0， ク ロ 口 ホ ル ム： メ タ ノ ー ル = 1 ： 1 ) に供 し た。 更 に、 1， 4一ジ ォキサン を用 いて凍 結乾燥を行な い、 化合物 （ K ) を 得た。
    [0855] 融点： 158~ 160°C
    [0856] IR(KBr) cm -1：
    [0857] 3300, 2950, 2860， 1740， 1680, 1590
    [0858] C 48 H 89N O 12 P ( 9 0 3. 2 1 )
    [0859] 理論値： C = 63.83 %、 H = 9.93% N = 1.55 %
    [0860] 実測値： C = 64.04%、 H = 8.76% N = 1.49% 実施例 1 2
    [0861] 2 — デォキ シ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシル へキサデカ ノ ィ ル } 一 4, 6 — _ —ヒ ド ロ キシ ホス ホ リ ル一 2 — { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 D— ダル コ ビ ラ ノ ース； （化合物 ）
    [0862] (第 7 工程）
    [0863] 公知の方法 （特開平 2 — 2 5 4 9 4 号公報参照） に よ り 製 造で き る 2 — デォキシ ー 3 — £一 { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデ シルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4 一 0—ホ スホ ノ ー卫ー ダルコ ピ ラ ノ ース （ 7 1 ) を 用 いた点を 除き、 化合物 （ K ) 製造と 同様の 操作に よ り と 同様の操作に よ り 化合物 （ L ) を得た。
    [0864] 融点： 167〜 169°C
    [0865] IR(KBr) cm"1：
    [0866] 3400, 2930, 2850, 1720, 1640, 1550
    [0867] C 48 H 93N O 1X P ( 8 9 1. 2 4 )
    [0868] 理論値： C = 64.69%、 H = 10.52% N = 1.57% 実測値： C = 64.65°ん H = 10.29% N = 1.82% 実施例 1 3
    [0869] 2 — デォキシ ー 4, 6 — ー ヒ ド ロ キ シホ スホ リ ル ー 2 - { ( 3 R ) — 3 —ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカナ ミ ド } - 3 - 0 - { ( 3 R ) — 3 —テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキ シ テ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 D— ダル コ ビ ラ ノ ース ； (化合物 M ) (第 7 工程）
    [0870] 公知の方法 （特開平 2 — 6 2 8 8 9 号公報参照） に よ り 製 造で き る 2 — デォキ シ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4 一 _ —ホ スホ ノ ー 3 — _Q— { ( 3 R) 一 3 — テ ト ラ デカ ノ ィ ルォキ シテ ト ラ デカ ノ ィ ル } 一 ー グ ル コ ピ ラ ノ ー ス （ 7 m ) を用 いた点を 除き、 ィヒ合物 （ K ) の 製造 と 同様の操作に よ り 化合物 （ M ) を 得た。
    [0871] [ ]D： - 2.0° (c = 0.5, CHC13 :MeOH=l： 1)
    [0872] 融点： 168~ 170°C
    [0873] C 48 H 89N 012 P ( 9 0 3. 3 2 )
    [0874] 理論値： C = 63.83 %、 H = 9.93% N = 1.55% 実測値： C = 63.83 %, H = 10.02%, N = 1.33%
    [0875] 実施例 1 4
    [0876] 2 — デォキ シ ー 4, 6 — _ —ヒ ド ロ キ シホ スホ リ ル ー 2 - { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } - 3 - ^ - { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ン デシルヘプ タ デカ ノ ィ ル } 一 D—ダル コ ビ ラ ノ ー ス； （化合物 N )
    [0877] (第 7 工程）
    [0878] 公知の方法 （特願平 1 — 2 4 1 8 6 6 号参照） に よ り 製造 で き る 2 — デォキ シ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4 一 _ —ホス ホノ ー 3 — _ 一 { ( 3 R S) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 ー グル コ ピ ラ ノ 一 ス （ 7 n ) を 用 いた点 を 除き、 ィヒ合物 （ K ) の製造と 同様の 操作に よ り 化合物 （ N ) を得た。
    [0879] 融点： 176~ 179°C
    [0880] C 48 H 91 N O 10 P ( 8 7 3. 2 3 )
    [0881] 理論値： C = 66.02°ん H = 10.50%, N = 1.60% 実測値： C = 66.20 %、 H = 10.24% N = 1.89%
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. 下記一般式 [ I 〕 で示さ れる 4， 6 — _2ー ヒ ド ロ キ シ ホ ス ホ リ ル一ダル コ サ ミ ン誘導体お よ び製薬上許容 し得る：^
    た だ し、
    R ^ R sは、 水素原子 ま た は水酸基を意味する。
    R 3， R 4の一方は一0C0(CH2)nCH3, — CH2 (CH2) nCH3又は
    -0-CH2 (CH2)nCH3を意味 し、 他方.は水素原子を 意味す る。
    1 は、 4〜 1 6 の整数を 意味す る。
    m は、 4 ~ 1 6 の整数を 意味す る。
    II は、 6 ~ 1 8 の整数を 意味す る。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-10-31| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |
    1991-10-31| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1991-12-11| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2059272 Country of ref document: CA |
    1991-12-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991907505 Country of ref document: EP |
    1992-04-29| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991907505 Country of ref document: EP |
    1995-05-03| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991907505 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP9502490||1990-04-12||
    JP2/95024||1990-04-12||KR91701834A| KR940004071B1|1990-04-12|1991-04-11|4,6-o-히드록시포스포릴글루코사민 유도체|
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